性別差異對(duì)中藥治療冠心病臨床療效及不良反應(yīng)的影響

賈增芹，杜勝利，劉亞娟★

（1.首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院，北京; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院，北京）

冠心?。╟oronary heart disease，CHD）是常見(jiàn)病，嚴(yán)重地威脅著人類(lèi)的健康。冠心病的發(fā)病存在性別差異，女性明顯低于男性，但相關(guān)研究顯示女性的預(yù)后卻比較差，死亡風(fēng)險(xiǎn)更大[1]。在西醫(yī)治療中，性別差異歷來(lái)比較重視。尤其是近些年來(lái)，其對(duì)性別差異在冠心病治療中的認(rèn)識(shí)更加深入。中藥在治療冠心病方面有獨(dú)特的療效和優(yōu)勢(shì)，但目前國(guó)內(nèi)有關(guān)性別差異對(duì)于冠心病患者應(yīng)用中藥后的療效影響報(bào)道較少。因此，本研究的目的旨在通過(guò)探討不同性別冠心病患者在應(yīng)用中藥后的療效和不良反應(yīng)的差異，為臨床醫(yī)師提供決策方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性、觀察性研究，連續(xù)納入 2017年 1 月至 7 月就診于我院心內(nèi)科診斷為冠心病的病人。住院期間用藥治療依據(jù)相關(guān)指南和共識(shí)進(jìn)行[2]。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-80歲，所有患者經(jīng)臨床和理化明確診斷為冠心病（診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)及世界衛(wèi)生組織修訂的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]）。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全（肝硬化、肝衰竭、尿毒癥）、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等。

1.2 收集指標(biāo)

（1）一般人口學(xué)特征，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、慢性腎臟疾病及吸煙、飲酒史，收集身高、體重、收縮壓、舒張壓數(shù)值，計(jì)算BMI、eGFR。（2）用中藥前后的血清學(xué)檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖、心肌損傷標(biāo)記物等。（3）住院治療用藥（包括二級(jí)預(yù)防治療藥物、PPI、中藥注射劑種類(lèi)及用藥時(shí)間等）。（4）住院期間主要不良反應(yīng)。

1.3 指標(biāo)及事件定義

（1）臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，收集治療前后病人癥狀發(fā)作次數(shù)、時(shí)間長(zhǎng)短及程度。顯效:胸痛、胸悶、汗出、乏力等癥狀減少至少80%。有效:上述癥狀減少至少35%; 無(wú)效: 癥狀無(wú)變化，甚至惡化。（2）不良反應(yīng)定義標(biāo)準(zhǔn)：呼吸道癥狀主要為：咳嗽、咳痰、呼吸困難、哮喘及上呼吸道感染；皮膚反應(yīng)定義為：各種藥物相關(guān)的皮疹、濕疹、蕁麻疹等；胃腸功能紊亂包括腹痛、腹脹、腹瀉、納差、惡心、嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 25.0版本統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行均數(shù)間比較；計(jì)數(shù)資料采用率描述，率的比較采用卡方檢驗(yàn)（χ2檢驗(yàn)）。以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料特征

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于單中心連續(xù)入組的回顧性觀察性研究，按照性別和年齡匹配后兩組人群在合并疾病、年齡、BMI 及用藥等方面無(wú)明顯差異，有較好的可比性。其中男性平均年齡（63.3±11.1）歲，女性平均年齡（66.6±10.4）歲。住院期間使用的中藥注射劑包括丹紅、丹參酮、丹參多酚酸鹽、舒血寧、參麥注射液等，其中丹參類(lèi)占到86%。兩組患者基線特征比較，與男性組比，女性組患者血紅蛋白偏低，合并高血壓患者較多，對(duì)b-blocker藥物的用藥依從性較高（P值均<0.05）；其他如體重指數(shù)、糖尿病、腦卒中、除b-blocker外冠心病二級(jí)用藥物情況等兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均 >0.05），見(jiàn)表 1。

2.2 兩組患者用藥前后有效率比較

進(jìn)一步比較兩組的有效率，男性組有效率高于女性組（P＜0.05），不良反應(yīng)的發(fā)生率兩組基本相似（P＞0.05）見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者用藥前后的CKMB、BNP、LVEF 及炎性指標(biāo)WBC、粒/淋比的比較

中藥干預(yù)治療后，兩組患者的CKMB、WBC、粒/淋比水平均較用藥前有明顯下降（P＜0.05），LVEF值升高（P＞0.05）；男性組的BNP水平較用藥前下降，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而女性組的BNP水平較用藥前改變不明顯，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1 兩組患者一般資料特征

表2 兩組患者有效率及不良反應(yīng)比較

3 討論

冠心病是目前引起死亡的非傳染性疾病的主要原因[5]，研究證明，女性患者發(fā)病年齡更大，比男性晚約10年，尤其是絕經(jīng)后女性的發(fā)病率明顯升高，接近甚至超過(guò)男性[6,7]，且預(yù)后較差[8]，可能與年齡大、合并癥多（如高血壓、糖尿病等)、情志影響及缺乏典型癥狀有關(guān)[9]。本研究基線特征顯示，與男性患者比較，女性患者發(fā)病年齡較晚，高血壓病史、ST段抬高型心肌梗死占比高、住院時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，這與既往研究結(jié)果基本一致，同時(shí)也可以解釋本研究中女性患者BNP水平出現(xiàn)反復(fù)的現(xiàn)象。

表3 兩組患者使用中藥前后對(duì)CKMB、BNP、LVEF、WBC 及粒/淋比的影響（±s）

表3 兩組患者使用中藥前后對(duì)CKMB、BNP、LVEF、WBC 及粒/淋比的影響（±s）

注：*<0.05.

組別 時(shí)間 CKMB（U/L） BNP（pg/mL） LVEF（%） WBC（10^9/L） 粒/淋比男性組 治療前 64.3±12.1 714.1±88.5 60.4±6.9 9.4±3.4 3.7±1.6治療后 28.66±8.3* 595.4±66.0* 61.2±8.9 7.5±1.7* 2.6±0.4*女性組 治療前 37.2±5.2 490.9±75.5 62.3±5.8 7.8±1.0 3.5±1.5治療后 14.53±3.4* 509.9±87.2 63.3±4.8 7.2±0.8* 2.6±0.3*

本研究顯示，對(duì)冠心病患者西藥治療基礎(chǔ)上加用中藥治療后，可有效改善患者癥狀發(fā)作次數(shù)和延續(xù)時(shí)間，提高治療效果，總有效率兩組間差異不明顯（97% VS 95%，V>0.05）。亞組分析中，有效率方面兩組間差異明顯，P＜0.05。說(shuō)明中藥應(yīng)用在男性冠心病患者中效果較女性更佳。

另外，本研究從檢查結(jié)果上證實(shí)，加用中藥治療后，兩組患者的 CKMB下降（P＜0.05），LVEF值升高（P＞0.05）；男性組的 BNP水平較用藥前下降（P＜0.05），但女性患者的BNP水平較前沒(méi)有下降，反而有升高趨勢(shì)，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但提示了女性患者病情較重，容易反復(fù)的特點(diǎn)，應(yīng)用中藥應(yīng)當(dāng)慎重，防止加重病情。

大量研究認(rèn)為，炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展存在一定的關(guān)系[10]。白細(xì)胞在慢性炎癥過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[11]。中性粒細(xì)胞活化后可以激活產(chǎn)生更多的炎性因子(如IL-6、TNF-a和脂聯(lián)素)誘發(fā)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生的氧自由基使血管內(nèi)皮功能紊亂，增加冠脈微血管缺血[12,13]。粒/淋比是外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值，近年來(lái)被認(rèn)為是新型的炎癥標(biāo)志物而受到很大的關(guān)注，它可以相對(duì)穩(wěn)定的反映炎癥狀態(tài)。本研究結(jié)果對(duì)這兩個(gè)指標(biāo)也進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，兩組患者在應(yīng)用中藥治療后，WBC及粒/淋比水平均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明中藥在治療和預(yù)防冠心病中的一部分機(jī)制與抗炎作用有關(guān)，同時(shí)也進(jìn)一步證實(shí)了 WBC及粒/淋比對(duì)冠心病病情的預(yù)測(cè)價(jià)值。

國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)中藥注射劑總體不良反應(yīng)以皮膚及其附件系統(tǒng)為主，占53.96%，最常見(jiàn)的為皮疹、瘙癢，其中又以蕁麻疹為最多，占到近一半（42.67%），其次是多型紅斑（33.33%）；消化系統(tǒng)反應(yīng)以惡心嘔吐為主；呼吸道癥狀主要以胸悶、喘息為主[14]。本研究中，兩組患者在不良反應(yīng)、呼吸道癥狀、皮膚反應(yīng)發(fā)生率基本相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，呼吸道癥狀主要為胸悶、咳嗽，有一例為呼吸道感染，與中藥作用關(guān)系不明。女性患者體質(zhì)、生理、情志、飲食和生活習(xí)慣均有異于男性，故臨床上女性患者更應(yīng)當(dāng)慎重應(yīng)用中藥，應(yīng)用期間應(yīng)當(dāng)密切觀察相應(yīng)指標(biāo)，防止不良事件發(fā)生。

本研究局限性在于：（1）是回顧性、觀察性研究，可能有混雜因素對(duì)結(jié)果造成影響。（2）樣本量有限。（3）穩(wěn)定性心絞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死患者比例較低。未來(lái)仍需大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究。