羅匹尼羅治療帕金森病有效性和安全性Meta分析

翟明月，張 碩，姜立剛

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種好發于中老年人的中樞神經系統變性病，患病后嚴重影響患者的生活質量，同時給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔。隨著對帕金森病發病機制的深入研究，越來越多的抗帕金森病藥物應用于臨床治療[1～3]。以往的多巴胺受體激動劑多為受體的部分激動劑，目前國內外對非麥角類受體激動劑普拉克索及泰舒達(鹽酸吡貝地爾)應用較多，而羅匹尼羅作為新一代非麥角堿類選擇性多巴胺D2/D3受體激動劑，于1996年首次在英國上市，于1998年經FDA批準用于PD治療，具有獨特的藥理學作用，其半衰期長、可持久作用于多巴胺受體、減少服藥的次數與藥物劑量，因此研究羅匹尼羅治療帕金森病的有效性和安全性對于臨床用藥具有重要的指導意義。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 利用計算機檢索荷蘭醫學文獻數據庫(Embase)美國國立醫學圖書館醫學文獻檢索系統(Pubmed)、考克蘭圖書館(Cochrane Library)、中國知網學術論文數據庫(CNKI)、萬方知識服務平臺、維普期刊網，手工檢索相關文獻及其參考文獻。英文數據庫檢索詞為：“Ropinirole”、“Parkinson’s Disease”；中文數據庫檢索詞均為：“羅匹尼羅”、“帕金森病”。

1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)所有納入者性別、年齡、國籍均不限，且符合英國腦庫帕金森病診斷標準(UKPDS)及中華醫學會神經病學分會帕金森病學組的診斷標準。(2)研究結果包括至少一個終點：帕金森病統一評定量表UPDRS Ⅱ、UPDRS Ⅲ及不良反應。(3)以人為研究對象。排除標準：(1)帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征。(2)病史中曾有腦部立體定向手術及蒼白球毀損術后。(3)合并有嚴重的基礎疾病及精神障礙患者。(4)原始文獻試驗設計不嚴謹，樣本交代不清或不全。

1.3 文獻檢索結果 通過計算機檢索數據庫，分別檢索出中文文獻113篇，英文文獻619篇，總計732篇文獻。通過瀏覽題目、閱讀摘要并排除重復文獻，最終納入12項研究[4～15]，共3341例患者，其中試驗組1855例，對照組1486例(見表1)。

1.4 文獻質量評價 由兩名評價員分別獨立完成數據的提取與質量評價，然后相互檢查，如果意見不一致則可與第三位評價員探討解決。采用Cochrane風險偏倚評估工具[16](Cochrane collaboration’s tool for assessing risk of bias)來進行，每個項目被劃分為“低度偏倚”、“不清楚”及“高度偏倚”。“低度偏倚”表示不存在偏倚風險，在Cochrane評價量表上以綠色區表示；“不清楚”表示評價員無法對其進行判斷是否存在偏倚，在Cochrane評價量表上以黃色區表示；“高度偏倚”表示存在偏倚風險，在Cochrane評價量表上以紅色區表示，見圖1。

1.5 數據提取 提取參與試驗的病例數、性別比例、平均年齡及霍恩雅爾分期(Hoehn-Yahr scale，H-Y)、治療劑量及療程。結局指標：統一帕金森病評定量表第II部分(UPDRS Ⅱ)的日常生活活動能力總評分相對基線的變化；第III部分(UPDRS Ⅲ)的運動功能檢查總評分相對基線的變化；反應者病例數，以及實驗中經羅匹尼羅治療后不良事件發生率，如頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、失眠、幻覺、運動障礙、體位性低血壓等，進而對藥物不良反應進行判定。

1.6 統計學分析 應用RevMan5.3統計軟件進行 Meta分析。連續型變量采用平均差(mean difference，MD)或加權均數差 (weighted mean difference，WMD)，二分類變量采用相對危險度 (relative risk，RR)為療效分析所使用的統計量，以95%可信區間 (confidence interval，CI)表示各效應量。數據的異質性采用I2統計量檢驗，有統計學同質性時 (I2<50%)采用固定效應模型；存在統計學異質性時 (I2≥50%)采用隨機效應模型計算總結果。根據可能出現的異質性因素進行亞組分析和敏感性分析明確異質性原因。數據分析結果以森林圖展示，發表偏倚通過漏斗圖展示。

表1 納入文獻基本特征

圖1 納入文獻質量評價

2 Meta分析結果

2.1 PD患者中羅匹尼羅組與安慰劑組UPDRS Ⅱ相對基線的變化 3篇文獻報道了PD患者應用羅匹尼羅或安慰劑治療前與治療后UPDRS Ⅱ評分變化的均數及標準差。異質性檢驗結果(P=0.06，I2=64%)表明各研究的結果間具有中度異質性，故采用隨機效應模型進行合并，再行敏感性分析剔除單項研究，其中剔除Pahua的研究后異質性(P=0.63，I2=0%)，此時采用固定效應模型進行合并。由于納入文獻過少，未行發表偏倚檢驗。Meta分析結果顯示羅匹尼羅組治療前與治療后UPDRS Ⅱ評分降低明顯高于安慰劑組(MD=-1.87，95%CI-2.47～-1.27，P<0.00001)(見圖2)，可認為羅匹尼羅對比安慰劑治療PD其療效差異具有統計學意義。

2.2 PD患者中羅匹尼羅組與安慰劑組UPDRS Ⅲ相對基線的變化 4篇文獻報道了PD患者應用羅匹尼羅或安慰劑治療前與治療后UPDRS Ⅲ評分變化的均數及標準差。異質性檢驗結果顯示(P=0.56，I2=0%)，表明各研究的結果間無統計學異質性，故采用固定效應模型進行合并。由于納入文獻過少，未行發表偏倚檢驗。Meta分析結果顯示羅匹尼羅組治療前與治療后UPDRS Ⅲ評分降低明顯高于安慰劑組(MD=-4.93，95%CI-5.25～-4.61，P<0.00001)(見圖3)，可認為羅匹尼羅對比安慰劑治療PD其療效差異具有統計學意義。

2.3 運動障礙的發生率 8篇隨機對照文獻報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病運動障礙的發生率。Meta分析結果顯示羅匹尼羅組發生率高于安慰劑組，差異有統計學意義(RR=3.67，95%CI2.57～5.24，P<0.00001)(見圖4)。發表偏倚采用漏斗圖法進行檢測，提示無發表偏倚(見圖5)。異質性檢驗(P=0.37，I2= 8%)，無統計學異質性，合并時采用固定效應模型，然后進行敏感性分析，顯示Meta分析結果穩定。

圖2 UPDRS Ⅱ相對基線的變化森林圖

圖3 UPDRS Ⅲ相對基線的變化森林圖

圖4 運動障礙的發生率森林圖

圖5 運動障礙的發生率漏斗圖

2.4 頭暈的發生率 12篇文獻報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病頭暈的發生率。異質性檢驗結果顯示(P=0.22，I2=23%)，顯示各研究的結果間無異質性，采用固定效應模型進行合并。發表偏倚使用漏斗圖法進行檢測，各個研究基本對稱，提示無發表偏倚。Meta分析結果顯示羅匹尼羅組發生率高于安慰劑組(RR=1.85，95%CI1.50～2.28，P<0.00001)，可認為羅匹尼羅引起頭暈的風險和安慰劑引起的風險差異有統計學意義。

2.5 惡心的發生率 12篇文獻報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病惡心的發生率。異質性檢驗結果顯示(P=0.03，I2=49%)，表明各研究的結果間無異質性，使用固定效應模型合并。發表偏倚使用漏斗圖法進行檢測，提示無發表偏倚。Meta分析結果顯示羅匹尼羅組發生率高于安慰劑組(RR=2.17，95%CI1.81～2.59，P<0.00001)，可認為羅匹尼羅引起惡心的風險和安慰劑引起的風險差異有統計學意義。

2.6 嘔吐的發生率 6篇隨機對照文獻報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病嘔吐的發生率。Meta分析結果顯示羅匹尼羅組發生率高于安慰劑組，差異有統計學意義(RR=2.73，95%CI1.47～5.09，P=0.001)。發表偏倚使用漏斗圖法進行檢測，提示無發表偏倚。異質性檢驗(P=0.58，I2=0%)顯示無統計學異質性，合并采用固定效應模型，敏感性分析顯示異質性無明顯變化，表明Meta分析結果穩定。

2.7 頭痛的發生率 6篇隨機對照文獻報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病頭痛的發生率。Meta分析結果顯示羅匹尼羅組頭痛發生率低于安慰劑組，差異無統計學意義(RR=1.14，95%CI0.79～1.65，P=0.49)。發表偏倚采用漏斗圖法進行檢測，提示無發表偏倚。異質性檢驗發現P=0.38，I2=6%，無統計學異質性，合并時采用固定效應模型，然后進行敏感性分析，Meta分析結果穩定。

2.8 嗜睡的發生率 12篇隨機對照文獻報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病嗜睡的發生率。Meta分析結果顯示羅匹尼羅組發生率高于安慰劑組，差異有統計學意義(RR=2.19，95%CI1.39～3.44，P=0.0007)。發表偏倚采用漏斗圖法進行檢測，提示無發表偏倚。異質性檢驗發現P=0.0001，I2=71%，無異質性，采用隨機效應模型進行合并，然后進行敏感性分析，剔除Giladi的文獻后結果顯示異質性發生變化，為明確異質性的來源又進一步行亞組分析。根據納入研究所在國家分為歐洲國家組，北美洲國家組及亞洲國家組。進行亞組分析后發現，北美洲國家的研究之間異質性降低(P=0.07，I2=51%)，結果提示PD患者羅匹尼羅組的嗜睡發生率要高于安慰劑組(RR=2.88，95%CI1.76～4.71，P<0.0001)，差異有統計學意義；歐洲國家的研究之間異質性降低(P=0.14，I2=50%)，結果提示PD患者羅匹尼羅組的嗜睡發生率要高于安慰劑組(RR=3.25，95%CI1.03～10.31，P=0.04)，差異無統計學意義；亞洲國家的研究之間異質性降低(P=0.23，I2=32%)，結果提示PD患者羅匹尼羅組的嗜睡發生率并不高于安慰劑組(RR=1.04，95%CI0.63～1.72，P=0.87)，差異無統計學意義。

2.9 失眠的發生率 7篇隨機對照文獻報道了羅匹尼羅與安慰劑對比治療帕金森病失眠的發生率。Meta分析結果顯示安慰劑組失眠發生率高于羅匹尼羅組，統計學分析后差異無統計學意義(RR=1.06，95%CI0.72～1.55，P=0.17)。采用漏斗圖法進行發表偏倚的檢測，顯示無發表偏倚。進行異質性檢驗分析發現P=0.39，I2=5%，未見統計學異質性，合并時采用固定效應模型，然后進行敏感性分析，顯示Meta分析結果穩定。

3 討 論

3.2 Ropinirole治療帕金森病的安全性 自1974年以來多巴胺受體激動劑一直被用作抗帕金森病藥物[19]，它們與左旋多巴治療相比提供了幾個理論優勢。首先，它們直接刺激突觸后紋狀體多巴胺能受體，不必通過一個退化的黑紋狀體神經元池或由減少的紋狀體末梢調節而轉化為多巴胺。第二，它們可以被設計成優先刺激多巴胺受體的特定子集。第三，它們的半衰期比左旋多巴長，不與飲食氨基酸競爭進入循環和大腦[20，21]。多巴胺受體激動劑作為左旋多巴的輔助劑，在PD的治療中發揮了既定的作用。然而，它們并不像從它們的藥理學特征中所預期的那樣廣泛使用，這可能與管理聯合治療患者的困難有關。本次安全性分析結果表明，羅匹尼羅組不良事件的發生率略高于安慰劑組。大多數不良事件發生在羅皮尼羅組比安慰劑組更頻繁，并且與多巴胺受體激動劑的預期相同。Meta分析結果顯示羅匹尼羅組頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、幻覺、運動障礙、疲勞、疲乏的不良反應發生率高于安慰劑組，且兩者間的差異有統計學意義。其中嗜睡僅在北美洲國家有統計學意義，而在歐洲和亞洲國家無統計學意義。大多數患者不良反應為輕中度，停藥后癥狀可減輕或消失，且無用藥期間相關性死亡。本研究也顯示羅匹尼羅組頭痛、失眠、體位性低血壓、便秘、腹痛、關節痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、下肢水腫的發生率與安慰劑組相比略高，但二者不存在統計學差異。而羅匹尼羅組腹瀉、無力、虛弱、高血壓的發生率低于安慰劑組，且差異無統計學意義。此外，還有文章報道過心悸、食欲下降、體重下降、視力模糊、肢端疼痛、暈厥、視覺幻覺、應用位點反應、消化不良、背痛、帕金森病加重、共濟失調、口渴、肌酸激酶升高、臉紅、肌痛、震顫及精神癥狀等不良反應，但均無統計學意義。此結果提示羅匹尼羅對長期左旋多巴產生嚴重頭痛、失眠、體位性低血壓、便秘等癥狀的患者具有一定的替代價值，而在此方面還需進一步的臨床研究。此結果證實了羅匹尼羅作為抗帕金森病藥物具有良好的安全性和耐受性。

3.3 研究的局限性 本研究仍存在一定的局限性，首先，本研究檢索的文獻數量較少，不能完全代表羅匹尼羅治療PD的療效水平及安全性。其次，由于部分文獻參考數據不全，無法提取有用數據，且大部分數據都是來自歐美國家，亞洲國家數據較少，可能因此造成結局偏差。因此，尚需要大規模、大樣本、高質量、有長期隨訪結果的隨機對照研究來進一步驗證。

3.4 結論 羅匹尼羅是一種非麥角類多巴胺D2/D3受體激動劑，已被證明是L-多巴的單藥和輔助治療，以減輕帕金森病的癥狀。羅匹尼羅在帕金森病患者治療中顯示了有效的癥狀減輕，并且通常耐受性良好。與安慰劑相比，用羅皮尼羅治療的患者的運動功能有了明顯的改善，這是由UPDRS評分決定的。同時，羅匹尼羅也表現出良好的安全性和耐受性。因此，有理由考慮使用羅匹尼羅作為一種單藥或輔助L-多巴治療帕金森病的策略。