促性腺激素釋放激素類似物治療特發(fā)性中樞性性早熟女童血清脂聯(lián)素的變化

劉麗君 張薔 荊彥芬 王欣 張靜 崔海靜 劉智慧

近年來，隨著人們生活水平的提高，越來越多的兒童過早地進入性發(fā)育階段，兒童性早熟已成為兒科常見內分泌疾病之一[1]。特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precociouspuberty，ICPP)患者以女性兒童多見，是由下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動造成的骨骼提前成熟、第二性征發(fā)育，生長加速，最終導致成人期身高偏矮[2]。ICPP女童因此產(chǎn)生自卑、自閉等多種不良心理，嚴重影響其身心健康。目前，促性腺激素釋放激素類似藥物(gonadotropinreleasing hormone analogue，GnRHa)在ICPP臨床治療中應用極為廣泛，可有效抑制性腺激素的分泌，延緩骨骼成熟，從而改善患兒成人身高[3]。研究表明，ICPP患兒存在不同程度的胰島素抵抗，糖脂代謝功能出現(xiàn)異常，血清脂聯(lián)素(adiponectin，ADPN)作為新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細胞特異性分泌的細胞因子，因具備多種生物活性可起到增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗等作用[4]。ADPN分泌調節(jié)機制復雜，受不同水平性激素影響較為明顯，既往研究中對其在ICPP治療前作用報道較多，但尚未見ADPN在GnRHa治療ICPP期間水平變化、影響因素和臨床意義的相關報道[5]。本文就此展開探究，以期為ICPP診療監(jiān)測提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為本院2015年7月至2018年6月接收的50例ICPP女童，患兒家長均對研究內容知情，自愿簽署研究知情同意書。50例女性患兒年齡7～12歲，平均(8.25±4.31)歲；身高130～143 cm，平均(134.97±4.65)cm；骨齡8.5～13歲，平均(10.02±1.43)歲。將治療前設為對照組，治療3個月設為觀察Ⅰ組，治療6個月設為觀察Ⅱ組。本院倫理委員會批準許可研究項目開展。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：臨床確診ICPP；骨齡超過實際年齡1年及以上；實施GnRHa治療；未曾使用其他影響內分泌藥物；自然攝取食物狀態(tài)；臨床資料完整。

1.2.2 排除標準：合并甲狀腺功能低下、顱內腫瘤、生長激素缺乏、慢性器質性疾病等患者；存在全身系統(tǒng)障礙患者；GnRHa治療方案不耐受患者；骨骼生長發(fā)育障礙或長骨骨骺閉合患者。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方案：患兒入組后均完成各項常規(guī)檢查，GnRHa(北京博恩特藥業(yè)有限公司)治療首次劑量為80～100 μg/kg，最大總劑量不超過3.75 mg；隨后每隔4周注射1次，根據(jù)患兒性腺功能抑制情況調整控制劑量每月60～100 μg/kg，最大總劑量不超過3.75 mg。持續(xù)治療3、6個月時檢測相關指標進行分析。

1.3.2 ADPN檢測：使用常規(guī)方法獲得不同治療時期患兒有效血清樣本，采用競爭性酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)測定ADPN水平，試劑由美國Phoenix Pharmaceutical公司提供，嚴格按照說明書及實驗室規(guī)則進行操作。

1.3.3 骨齡測定：于治療不同時期對患兒手部和腕部進行X線攝片檢查，采用Greulich-Pyle圖譜法測定骨齡。

1.4 觀察指標 (1)體重指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高×身高(m2)，7～12歲兒童BMI 17～21 kg/m2即為超重，>21 kg/m2為肥胖，比較BMI正常與超重或肥胖患兒一般資料及治療前ADPN水平；(2)治療前、治療3、6個月患兒BMI變化、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和ADPN水平變化；(3)不同治療時期患兒空腹血糖(FPG)：晨8∶00空腹抽血檢測血糖值；(4)血脂五項指標：總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL)；(5)甲狀腺功能指標：血清促甲狀腺素(TSH)、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、血清甲狀腺素(T4)；(6)骨齡；(7)B超檢查卵巢和子宮容積[(長cm×寬cm×厚cm)×π/6]。

2 結果

2.1 BMI正常與超重或肥胖患兒一般資料比較 50例ICPP患兒中超重或肥胖者占比明顯高于BMI正常者(P<0.05)；2組平均年齡和骨齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；超重或肥胖組平均BMI高于正常組，ADPN水平顯著低于正常組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 BMI正常與超重或肥胖患兒一般資料比較

2.2 治療期間患兒BMI、IGF-1及ADPN變化 治療3、6個月時患兒BMI逐漸下降，組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與對照組相比，觀察Ⅰ組和Ⅱ組IGF-1指標明顯降低，ADPN指標明顯升高，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3 治療期間患兒骨齡、卵巢及子宮情況 不同治療時期患兒骨齡有所增加，左右兩側卵巢與子宮容積也有所減小，但組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 治療期間患兒空腹血糖及血脂五項指標變化 患兒不同治療時期FPG、TG、HDL指標變化不大(P>0.05)；TC、LDL、VLDL水平變化均趨于正常，但差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5 治療期間患兒甲狀腺功能指標變化 隨著治療進展患兒甲狀腺功能相關指標均趨于正常(P<0.05)。見表5。

3 討論

性早熟基本可分為中樞性、外周性及部分性三類，主要指女童在8歲、男童在9歲以前呈現(xiàn)出第二性征，女童患病率高于男童。ICPP是女童特發(fā)性中樞性性早熟，作為兒科內分泌系統(tǒng)常見病種之一，近年來發(fā)病人數(shù)明顯增多，且不存在地域差異性，已成為人們廣泛關注、醫(yī)生高度重視的社會問題[6]。環(huán)境和飲食習慣改變是影響ICPP的重要因素，由于發(fā)育年齡提前，若發(fā)育時兒童基礎身高偏低，骨成熟加快且骨齡超過年齡，骨骺愈合提前，可導致其最終的成年身高低于遺傳靶身高。另外，ICPP患兒性發(fā)育進程也提前啟動，心理卻不能同步發(fā)育，極易使患兒產(chǎn)生自卑、自閉等不良心理，嚴重影響身心健康，因此家長及社會群體對ICPP的治療越來越重視。

表2 治療期間患兒BMI、IGF-1及ADPN變化

注：t1，P1為對照組和觀察Ⅰ組比較，t2，P2為對照組和觀察Ⅱ組比較，t3，P3為觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組比較

表3 治療期間患兒骨齡、卵巢及子宮變化情況

注：t1，P1為對照組和觀察Ⅰ組比較，t2，P2為對照組和觀察Ⅱ組比較，t3，P3為觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組比較

表4 治療期間患兒空腹血糖及血脂五項指標變化

注：t1，P1為對照組和觀察Ⅰ組對比較，t2，P2為對照組和觀察Ⅱ組比較，t3，P3為觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組比較

表5 治療期間患兒甲狀腺功能指標變化

注：t1，P1為對照組和觀察Ⅰ組比較，t2，P2為對照組和觀察Ⅱ組比較，t3，P3為觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組比較

ICPP在病理生理學方面以下丘腦-垂體-性腺軸功能過度上升為主要表現(xiàn)，由于下丘腦不斷釋放促性腺激素釋放激素(GnRH)，性腺軸生理機能高度活躍，可刺激患兒性腺快速成熟，同時使其機體發(fā)育和代謝加快，肌肉、骨骼、脂肪等生長加速，引起內外生殖器官發(fā)育以及第二性征呈現(xiàn)[7]。GnRHa即促性腺激素釋放激素類似藥物，通過抑制下丘腦-垂體-性腺軸活動來減少性激素的分泌，從而降低機體發(fā)育刺激，延緩骨齡增長進展，是目前臨床治療ICPP的國際標準藥物。應用GnRHa對ICPP患兒第二性征發(fā)育加以抑制，能有效降低其生長發(fā)育速率，從而阻止骨骺端過早閉合，最終達到降低骨密度、改善成人期身高的目的[8]。盡管對于大多數(shù)ICPP患兒來說，及早發(fā)現(xiàn)病情并充分使用GnRHa治療對改善身高效果顯著，但仍有部分患兒因骨齡增長迅速造成一定的生長潛能損傷，預測成年身高不甚理想。

已有研究證實，ICPP患兒多表現(xiàn)出不同程度的胰島素抵抗，即定量胰島素生物效應不能達到正常水平，構成外周肌肉、脂肪等組織對葡萄糖的利用障礙，而在這一機制中，性激素起關鍵作用[9]。ADPN是新發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞特異性分泌的細胞因子，具有促進脂質氧化、調節(jié)葡萄糖轉運和脂肪代謝、增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗等多種生物活性，分泌調節(jié)機制較復雜，且易受不同水平性激素影響[10]。既往對睪酮治療生殖腺切除動物的研究發(fā)現(xiàn)，ADPN水平下降，表明睪酮可抑制其分泌；而成熟后卵巢切除動物ADPN水平升高，表明高雌激素可抑制其分泌[11,12]。另外，ADPN能夠促進骨骼肌中的胰島素受體底物1與蛋白激酶B的酪氨酸磷酸化，進而在受體或受體后水平直接提高胰島素敏感性，并通過骨骼肌?；o酶A氧化酶和解偶聯(lián)蛋白-2的表達增加促進脂質代謝，最終改善胰島素抵抗[13]。由此可以推斷，GnRHa治療ICPP期間隨著患兒性激素水平的變化ADPN也發(fā)生變化，ADPN水平與其糖脂代謝功能密切相關。ICPP發(fā)生后女童雌激素、雄激素分泌量均明顯增加，二者水平升高可抑制ADPN的分泌，故實施治療前呈低水平。目前，GnRHa治療ICPP減緩生長速度具體機制尚未完全明確，根據(jù)相關研究可以認為其與性腺軸被抑制有一定關聯(lián)。隨著血液循環(huán)系統(tǒng)中雌激素水平的下降，骨增長促進作用也有所降低，GnRHa間接對促生長軸產(chǎn)生了正性誘導，同時對生長板局部也產(chǎn)生影響。

青春期啟動發(fā)育前女童性激素水平上升，均會出現(xiàn)一定的脂肪堆積情況，而ICPP女童性激素明顯高于正常水平，由此產(chǎn)生的相關脂肪含量可達到臨界值[14]。本研究收集50例ICPP患兒，分析其BMI指標，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)處于超重或肥胖狀態(tài)，造成這一結果的原因主要是患兒第二性征過早成熟以及糖脂代謝水平紊亂。比較體格正?；純号c超重或肥胖患兒一般資料，數(shù)據(jù)顯示超重或肥胖組BMI顯著高于正常組，ADPN水平顯著低于正常組，說明BMI較高時患兒對糖脂代謝功能不佳，存在明顯胰島素抵抗，ADPN水平與BMI具有相關性。在GnRHa治療3、6個月時，患兒平均BMI逐漸下降并得到良好控制，ADPN水平也呈現(xiàn)出明顯升高趨勢。IGF-1是機體多種組織器官合成分泌的一類廣譜性促生長因子，其中肝臟分泌量在血液中占比高達80%，是控制組織生長的重要因子，尤其在骨代謝方面調節(jié)作用顯著[15]。治療前ICPP患兒生長速率過快，因此IGF-1超出正常水平，隨著治療進展，該指標明顯下降，說明患兒發(fā)育有所延緩。發(fā)育延緩即表明患兒體內性激素水平有所控制，對ADPN的抑制作用降低，故IGF-1與ADPN呈負相關。

本文中比較不同治療時期ICPP患兒FPG和血脂五項指標變化，基本無明顯差異且趨于正常水平，表明GnRHa治療ICPP不會加重患兒糖脂代謝異常，反而具有一定調節(jié)控制作用，從而調節(jié)ADPN的分泌。各組甲狀腺功能相關指標變化同樣趨于正常，表明患兒甲狀腺功能恢復良好。對照組、觀察Ⅰ組及觀察Ⅱ組患兒平均骨齡呈增長趨勢，但增長幅度減小；左右兩側卵巢容積和子宮容積也逐漸減小，說明患兒生長發(fā)育速率降低，性功能發(fā)育得到有效控制。

綜上所述，ICPP女童采用GnRHa治療期間糖脂代謝功能逐漸趨于正常，生長發(fā)育速率有效降低，ADPN水平明顯上升，并與BMI、IGF-1具有相關性，可作為ICPP臨床診斷評估和治療監(jiān)測的重要指標。