育陰補腎方治療卵巢儲備功能減退不孕癥的療效研究*

★ 徐玲 張志華 彭佳華 彭雪梅 李佩雙 梁瑞寧*（1.江西中醫藥大學第二附屬醫院 南昌 330012；2.江西中醫藥大學中醫婦產科學研究所 南昌 330006；3.江西省中醫婦產科疾病臨床醫學研究中心 南昌 330006；4.梁瑞寧名老中醫工作室 南昌 330012；.廣州市增城區中醫醫院 廣州 11300）

卵巢儲備功能減退（diminished ovarian reserve，DOR）指卵巢內的卵母細胞數量減少伴或不伴有質量下降，同時抗苗勒管激素（AMH）水平降低，竇卵泡（AFC）數減少，卵泡刺激素（FSH）升高，表現為生育能力下降［1］。經研究發現女性人群中DOR發病率約為10%［2］，且不孕癥女性DOR的患病率自2004的19%增長到2011年的26%［3］，呈逐年遞增的趨勢。同時隨著女性近年來不斷的推遲生育年齡，DOR正給生殖內分泌學科帶來巨大挑戰，伴隨其出現的卵巢激素水平變化，易導致女性生理的不適；其帶來的不孕壓力，更是給女性心理增添了極大的負擔，甚或導致嚴重的抑郁狀態［4］。解決DOR所帶來的生殖問題已成為全世界醫學家亟需解決的問題之一。筆者采用育陰補腎方治療腎虛型DOR不孕患者，取得一定療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2018年11月—2019年5月就診于江西中醫藥大學附屬醫院及第二附屬醫院婦科門診就診的105例DOR不孕患者納入本次單組觀察性研究，平均年齡為36.09±5.13歲；月經周期正常者29例，占27.62%，月經稀發者44例，占41.90%，閉經者32例，占30.48%；52例有長期熬夜史，占49.52%。

1.2 診斷標準

1.2.1 DOR 鑒于現在尚無DOR的統一診斷標準，本研究根據歐洲人類輔助生殖協會博洛尼亞會議標準及國際研究DOR的慣例制定診斷標準。（1）AMH<1.1ng/mL；（2）雙側 AFC 數量 <6 個；（3）10IU/L

1.2.2 不孕 夫妻同居有正常性生活1年或以上，未避孕而未孕。

1.2.3 DOR不孕癥腎虛型的診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》《中醫病證診斷療效標準》制定。（1）主癥：1）DOR；2）不孕。（2）次癥：1）腰膝酸軟；2）頭暈耳鳴；3）性欲減弱；4）咽干口燥；5）潮熱盜汗；6）帶下量少干澀；7）情緒抑郁或煩躁；8）失眠多夢；9）月經紊亂，如月經稀發、閉經等。舌脈：舌紅少苔、脈細數或弦細。依上述中醫辨證診斷標準符合主癥2項，次癥2項或以上，結合舌脈即可判定為該項中醫證型。

1.3 納入標準 （1）符合DOR不孕腎虛型的診斷標準；（2）年齡25歲至45歲的患者；（3）愿意按本研究方案治療。

1.4 排除標準 （1）卵巢手術史、生殖系統存在嚴重器質性病變者；（2）3個月內服用過激素或其他藥物及正進行其他治療，可能影響本研究結果者；（3）已知對本藥過敏者；（4）合并心腦肝腎等重要臟器存在器質性病變者；（5）合并造血系統疾病者；（6）具有精神疾病患者。

1.5 研究方法 采用單組觀察性研究，篩查及基線訪問完成后，所有納入患者均服用育陰補腎方：熟地10g、生地10g、北沙參10g、石斛10g、麥冬10g、百合10g、枸杞10g、丹皮6g、菟絲子20g、巴戟天10g、甘草6g。可在不影響方劑療效的基礎上適當進行藥物及劑量的增減。中藥飲片由廣東一方制藥有限公司統一生產。服藥方法：每日1劑，水煎分兩次服，早晚各溫服250mL，月經第5天開始服用，3個月為1個療程，連續治療2個療程。

1.6 觀察指標及方法

1.6.1 主要觀察指標 觀察患者治療期間及隨訪3個月內的妊娠情況。

1.6.2 次要觀察指標 治療前后分別進行各項觀察指標的測定，均由江西中醫藥大學附屬醫院及第二附屬醫院檢驗科進行嚴格操作。（1）AMH：隨時可進行AMH檢測。（2）FSH、E2：月經周期第2～4天檢測。月經未潮者，若行B超檢查提示卵泡直徑<10mm，內膜<5mm，視為卵巢基礎狀態水平即可抽血檢查。（3）AFC：月經周期第3～5天行經陰道彩色多普勒超聲檢查。

1.6.3 中醫證候積分表 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》《中醫病證診斷療效標準》制定，見表1。

表1 中醫證候積分表

1.6.4 安全性指標 分別于治療前、治療后各進行1次生命體征、血常規、尿常規、肝腎功能（ALT、AST、BUN、Cr）的檢查。

1.7 統計學方法 統計軟件采用SPSS 23.0軟件進行處理分析，數值型資料符合正態分布，結果以均數±標準差（）表示，自身前后對照采用配對t檢驗；P<0.05時具有統計學意義。

2 結果

2.1 主要觀察指標（妊娠率） 治療2個療程后及治療結束后3個月內追蹤到的總體妊娠情況為：20例妊娠，85例未妊娠，總妊娠率為19.04%，見表2。

表2 治療后總妊娠率 例

2.1.1 妊娠與否與年齡分層因素的關系 經卡方檢驗，年齡與妊娠與否存在相關性，P=0.023（P<0.05），差異具有統計學意義（表3）。

表3 妊娠與否與年齡分層因素的關系

2.1.2 妊娠與否與月經情況分層因素的關系 經卡方檢驗，月經情況與妊娠與否存在相關性，P=0.035（P<0.05），差異具有統計學意義（表4）。

表4 妊娠與否與月經情況分層因素的關系

2.2 次要觀察指標 治療前后各項監測指標的變化，經過配對t檢驗分析，治療后中醫證候積分、AMH、FSH值較治療前降低，差異有統計學意義（P<0.05）；治療后E2，中醫證候積分值與治療前相比升高，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前后AFC個數對比無統計學意義（P>0.05）（表5）。

表5 治療前后各項監測指標的總體變化（，n=105）

表5 治療前后各項監測指標的總體變化（，n=105）

注：與治療前比較，#P＞0.05，*P＜0.05。

指標 AFC（個） AMH（ng/ml） E2（pg/ml） FSH(IU/L) 中醫證候積分(分)治療前 （6.15±2.80） （0.51±0.31） （46.32±22.31） （15.98±11.23） （12.87±3.51）治療后 （6.15±22.87）# （0.92±0.32）* （65.23±25.43）* （11.02±4.66）* （11.17±3.07）*

2.3 不良反應 納入患者在治療前后均進行了安全性的檢查，未見明顯異常，治療過程中未出現不良反應及安全性事件的發生。

3 討論

筆者師從全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師梁瑞寧教授，梁老認為，腎主生殖，腎氣虛是DOR發病之根本，天癸早竭乃是本病的決定因素。腎氣是“天癸至”的基礎，腎氣之“盛”“衰”決定著天癸的“至”與“竭”，并進一步決定著女性生殖機能的發育、旺盛與衰退［5］。《素問·上古天真論》曰：“腎氣盛……天癸至……月事以時下，故有子……天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”故DOR帶來的生殖障礙不孕、流產等，皆由于“天癸早竭”，歸根到底乃是因腎氣不足。然腎氣發揮作用乃是以“腎精”為基礎，精不足則腎氣虛，受孕難，故腎精充足尤為重要。精，由先天構成、后天充養所維系。后天充養主要由脾胃運化之水谷精微及肝藏之血充養。而精血虧虛是DOR最常見的病因［6］。我們認為這是由于現代生活節奏的加快，越來越多的女性在工作和生活的壓力下作息不規律，情志不調達、煩悶或急躁致使“五志過極皆為熱甚”化火而傷津耗液，蓋因“五臟各有火，五志激之，其火隨起”“五臟化液”，五臟之火則耗傷五液，然“五液”乃是津液在五臟系統中的具體表現［7］，五液相生，津血同源，液之虛損、津液之耗傷勢必影響陰血之充足；精血亦同源，陰血虧虛則精不足，腎藏精不足則腎氣虛衰，天癸早竭。故筆者認為，DOR病位主要在腎，五臟皆可累及，病機多責之于腎氣，但其基礎在于腎精虧虛，而精之虛多因臟腑陰液所傷，在治療中多應采用涵養陰液填精補腎之品。

基于此，應用滋陰填精、益補腎氣法，采用單組觀察性研究法，觀察105例患者，結果妊娠率達19.04%。相比較既往DOR患者在IVF中總的臨床妊娠率為2.7%［3］，初步實現了提高DOR不孕患者妊娠率的價值。育陰補腎方熟地為君藥，具有補血滋陰、益精填髓的功效；生地滋陰養血，清熱生津；北沙參清肺養陰；石斛益胃生津；麥冬滋養肺胃陰津；百合滋補精血、清心安神；枸杞滋補肝腎益精；牡丹皮清虛熱、疏肝解郁；菟絲子補腎填精，巴戟天溫補腎陽，陰無陽不生，兩者配伍于陰類藥中，有助于陰陽的轉化，腎氣的補益，全方共奏滋陰填精以峻補腎氣之功效。此外，本次觀察數據發現，患者月經情況與妊娠存在相關性，由于月經是否來潮取決于天癸，故此點說明天癸的至竭影響著女性的妊娠；治療后患者的AMH、E2值升高，FSH值、中醫證候積分降低，提示本方對于改善患者卵巢功能具有顯著意義；同時數據表明女性年齡與妊娠具有相關性，揭示DOR患者的妊娠率隨著年齡增長而不斷下降。育陰補腎方用于DOR不孕患者，能夠滋養陰液、充養腎精，峻補腎氣，達到調整改善卵巢的儲備功能的作用。