除風益損湯聯合小牛血去蛋白提取物滴眼液對白內障超聲乳化術后角膜水腫的多中心臨床研究※

●黃學思 蔣鵬飛 彭 俊 曾志成 覃艮艷 彭清華

白內障是發病率最高的致盲性眼病，多見于50歲以上老年人，本病初起僅自覺視物微模糊，或眼前有固定的點狀、條狀及圓盤狀陰影，隨著病程進展視力逐漸下降，最終只見手動，甚至僅存光感[1-3]。白內障超聲乳化聯合人工晶體植入術是目前治療白內障的主要手術方式，具有切口小、視力恢復快等優點，但其也存在一些并發癥，如角膜水腫、干眼等[4]。白內障術后角膜水腫主要與年齡、晶體核硬度、眼部相關疾病有關（如糖尿病），術中損傷角膜內皮細胞是引起術后角膜水腫的主要原因。研究表明，白內障術后角膜水腫的發生率約為4%～7%[5]，嚴重的角膜水腫使角膜內皮細胞失代償，可導致角膜基質層混濁，在水腫消退后仍可影響視力。除風益損湯與小牛血去蛋白提取物滴眼液對白內障術后角膜水腫均有較好療效[6-7]，本研究以白內障術后并發角膜水腫患者為研究對象，通過觀察除風益損湯聯合小牛血去蛋白提取物滴眼液對白內障術后并發角膜水腫患者角膜水腫情況、角膜厚度、視力的影響，探討其對白內障術后并發角膜水腫的療效。

1 臨床資料

1.1 診斷標準[8]老年性白內障行超聲乳化聯合人工晶體植入術后發生角膜水腫，按以下標準分級。0級：患者角膜透明度良好，無角膜水腫；1級：患者角膜薄霧狀水腫，角膜內皮表面光滑，紋理清晰；2級：患者角膜淺灰色水腫，角膜內皮表面粗糙，紋理不清；3 級患者角膜彌散性灰白色水腫，角膜內皮龜裂狀，紋理模糊；4級：患者角膜乳白色水腫，眼內結構模糊。

1.2 納入標準（1）因老年性白內障行超聲乳化聯合人工晶體植入術，術后符合角膜水腫的診斷標準；（2）年齡50～80 歲；（3）無藥食物過敏史；（4）未接受本研究以外的藥物治療；（5）簽署知情同意書；（6）均自愿參加本研究。

1.3 排除標準（1）合并有嚴重心臟疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、血液病、免疫性疾病等；（2）合并有淚腺功能異常，如先天性無淚癥、先天性無淚腺、淚道阻塞和急慢性淚囊炎等；（3）合并有青光眼、眼外傷、角結膜化學傷等其它眼病者；（4）合并眼瞼異常，如眼瞼內外翻、眼瞼閉合不全等；（5）合并眼前節急慢性炎癥者；（6）妊娠或哺乳期患者；（7）需長期服用其他藥物者；（8）糖尿病血糖控制不佳者。

1.4 一般資料選取2018年1月至2019年4月在湖南中醫藥高等專科學校第一附屬醫院眼科、湖南中醫藥大學第一附屬醫院眼科、湖南省桂陽縣第一人民醫院眼科和湖南省常德市第一中醫院眼科病房行白內障超聲乳化聯合人工晶體植入術術后并發角膜水腫的患者70例(70只眼)，按隨機數字表法分為治療組和對照組各35例(35眼)。治療組中男15例，女20例；年齡57～72歲，平均年齡(65.25±7.75)歲；病程4～25個月，平均(13.85±3.39)個月。對照組中男13例，女22例；年齡55～73歲，平均(64.98±8.82)歲；病程4～26個月，平均(14.01±5.19)個月。兩組患者在性別、年齡、病程、術前視力等方面比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法對照組患者以小牛血去蛋白提取物滴眼液滴患眼，每日6次，連用1周。治療組在對照組的基礎上予以除風益損湯（熟地黃20g，當歸20g，白芍10g，川芎10g，藁本10g，前胡15g，防風10g，金銀花15g，車前子20g等組成），口服，2次/d。連續1周。

2.2 觀察指標檢測方法

2.2.1 角膜厚度檢測 光學相干斷層掃描（Optical coherence tomography，OCT）檢測中央角膜厚度（central corneal thickness，CCT）。連續測量3次取平均值。于治療前及治療1天、3天、1周各檢測1次。

2.2.2 最佳矯正視力 采用國際標準視力表檢測兩組患者最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），采用Log MAR 視力表示，Log MAR=lg（1/小數視力）。于治療前及治療1天、3天、1周各檢測1次。

2.3 療效判定標準參照《常見疾病診斷依據與療效判定結果》[9]評估療效。顯效：患者自覺視物較前清楚，畏光、流淚、眼脹痛等癥狀消失或基本消失，裂隙燈下檢查未見明顯角膜水腫；有效：患者自覺視物較前略清楚，畏光、流淚、眼脹痛等癥狀較前明顯減輕，裂隙燈下檢查：角膜水腫較前明顯消退；無效：患者自覺癥狀無好轉甚至加重，裂隙燈下檢查：角膜水腫無明顯消退或加重或形成角膜白斑。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

2.4 統計學方法采用SPSS21.0統計軟件進行數據處理。計量資料采用均數±標準差(xˉ±s)表示，方差齊采用t檢驗，如方差不齊用t'檢驗或者秩和檢驗；計數資料用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后不同時間CCT 比較兩組患者治療前后不同時間CCT 差異有統計學意義（P＜0.001），治療組治療后1 天、3 天、1 周相比治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），治療組治療后1 天、3天、1 周的CCT 兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療后1天、3天、1周相比治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），對照組治療后1天、3天、1周的CCT兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后1天兩組患者CCT相比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后3 天、1 周兩組患者CCT 相比，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

3.2 兩組患者治療前后不同時間BCVA比較兩組患者治療前后不同時間BCVA 差異有統計學意義（P＜0.001），治療組治療后1天相比治療前，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后3 天、1 周相比治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），治療組治療后1天、3天、1周的BCVA 兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；對照組治療后3 天、1 周相比治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05），對照組治療后1 天相比治療前，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后1天、3天、1周的BCVA 兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后1天兩組患者BCVA 相比，差異無統計學意義（P＞0.05），治療后3天、1周兩組患者BCVA相比，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者不同時間CCT情況（）

表1 兩組患者不同時間CCT情況（）

注：與同時期對照組比較，▲P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

表2 兩組患者不同時間BCVA情況（）

表2 兩組患者不同時間BCVA情況（）

注：與同時期對照組比較，▲P＜0.05；與治療前比較，△P＜0.05

3.3 兩組患者療效比較治療1 周后，治療組35 例(35眼)中治愈24例(24眼)，有效10例(10眼)，無效1例(1眼)，總有效率為97.14%；對照組35例(35眼)中治愈18 例(18 眼)，有效14 例(14 眼)，無效3 例(3 眼)，總有效率為91.42%。治療組療效優于對照組(P＜0.01)。

4 討論

老年性白內障相當于祖國醫學“圓翳內障”，首見于《秘傳眼科龍木論》，其云：“凡眼初患之時，眼前多見蠅飛花發，垂蟢，薄煙輕霧，漸漸加重；不痛不癢，漸漸失明，眼與不患相似，且不辨人物，惟睹三光。”《外臺秘要》云：“眼無所因起，忽然膜膜，不痛不癢，漸漸不明，久歷年歲，遂致失明。令觀容狀，眼形不異，唯正當眼中小珠子里，乃有其障，作青白色，雖不辨物，猶知明暗之光，知晝知夜。”《目經大成·內障》對白內障的手術治療頗有研究，其云：“目不赤痛，左右并無頭風，瞳子不欹不側，陽看能小，陰看能大，年未過六十，過六十而矍鑠，知晝夜，見影動，皆可針撥，反此者不能。”本病多因年老體衰，肝腎兩虧，精血不足，或脾腎陽虛，或氣血兩虛，或脾虛濕熱等，精氣不能上榮于目，晶珠失養所致。晶珠混濁，明顯影響視力宜手術治療。白內障超聲乳化聯合人工晶體植入術是目前臨床治療老年性白內障的主要手術方式，但術后并發的角膜水腫對視力影響很大，角膜水腫時炎癥因子表達增多，患者還會出現疼痛、畏光、流淚等癥狀，加劇了患者的痛苦，長期角膜水腫還會導致角膜基質層瘢痕形成[10]。白內障超聲乳化術后的即刻角膜水腫常導致術后患者不滿意，遲發性角膜水腫更為嚴重，需要角膜內皮移植治療[11]。

白內障術后角膜水腫的發生與多種因素有關，包括術前與術中因素。術前因素包括年齡（＞65歲）、致密性白內障、角膜內皮狀況等。術中因素包括機械性刺激，如切口不當，主切口緊密，灌注/抽吸、超聲乳化探頭插入或醫師缺乏經驗引起角膜內皮損傷；生理情況下角膜內皮細胞緊密連接，但在外部微環境變化時，平衡被破壞，內皮屏障功能降低，也會導致角膜水腫，鈣離子和腺苷是角膜內皮屏障功能的必須物質，術中使用沖洗液或者藥物可能是改變了鈣離子或腺苷的含量，使角膜內皮屏障功能被破壞，從而引起角膜水腫[11]；術中水流入與流出通道可能會影響水分子通道蛋白的含量，從而影響角膜水傳輸機制，大量研究表明在角膜水腫時，Fuch 內皮角膜水通道蛋白（aquaporins，AQP）含量異常[12-13]，主要表現為AQP1 降低，AQP3 和AQP4 升高[14-16]；除了蛋白表達異常外，角膜水腫還有細胞因子的參與[17]，如胰島素樣生長因子、白細胞介素-1、轉化生長因子-β 等，這些細胞因子會導致角膜基質層細胞喪失，抗粘附蛋白增多，粘附蛋白減少，形成充滿液體的大皰。術后因素包括術后殘留的晶狀體皮質及粘彈劑堵塞房角，房水外流受阻，引起眼壓增高，高眼壓會對角膜內皮的損傷。此外，糖尿病患者血糖控制不佳也是術后角膜水腫的危險因素。

白內障術后角膜水腫可歸屬祖國醫學“黑睛疾病”、“真睛破損”等范疇。眼部手術本身就是一個人為的眼球穿孔傷，白內障術后角膜水腫的病機為眼局部組織受損，氣血受傷，衛氣衰憊，腠理失密，風熱邪毒乘虛而入，氣機不暢，脈絡瘀阻，組織代謝障礙而導致角膜水腫[7]。故治療上應以養血活血、祛風清熱、利水消腫為法。除風益損湯出自《原機啟微》，主治“目為物傷者”，即眼外傷患者，有祛風散邪、養血活血的作用，是治療眼部損傷的經典藥方。原方為熟地黃、當歸、白芍、川芎、藁本、前胡、防風，全方用藥精簡，以熟地黃補腎水為君藥；術中出血為血病，當歸補血以養目，血為氣之母，傷血者氣虛，以白芍補氣補血，與當歸共為臣藥；川芎主治血虛頭痛，手術損傷后風邪侵襲，《審視瑤函·為物所傷之病》曰：“今為物之所傷，則皮毛肉腠之間為隙必甚，所傷之際，豈無七情內移，而為衛氣衰憊之原，二尚俱召，風安不從”。藁本通血又可去頭風，與川芎共為佐藥；前胡、防風祛風邪，又可升引藥力，為使藥。故諸藥合用，共奏養血祛風、利水消腫之功。

有時1 級角膜水腫在裂隙燈下并不容易被觀察到，通過對角膜光密度測量，可以定量檢測角膜厚度，較裂隙燈下觀察更客觀，在一定程度上提高了對角膜水腫診斷的準確性[18]。本研究以OCT 檢測角膜中央厚度，發現治療組與對照組在治療1天后患者角膜厚度均有明顯降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），治療1天治療組與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05），在治療3天與1周時，兩組相比，差異均有統計學意義（P＜0.05）。同時對患者BCVA 的檢測發現治療組與對照組在治療1天后與治療前相比，差異均無統計學意義（P＞0.05），兩組患者BCVA 相比，差異無統計學意義（P＞0.05），在治療后3 天、1 周兩組患者BCVA相比，差異均有統計學意義（P＜0.05）。CCT的改變與BCVA 的變化基本相符，說明除風益損湯聯合小牛血去蛋白提取物滴眼液較單純小牛血去蛋白提取物滴眼液能更好的促進白內障術后角膜水腫的消退。

綜上，除風益損湯聯合小牛血去蛋白提取物滴眼液治療白內障超聲乳化術后角膜水腫較單純小牛血去蛋白提取物滴眼液能更好的使水腫消退，提高視力，值得在臨床推廣。