基于“絡病學說”分析蟲類藥在腫瘤患者治療中的應用

陸鑫熠 任建琳 呂祥 張瑩瑄 張功 王慧 吳杏黎

摘要 “絡病學說”作為重要的中醫基礎病機之一，近年來被廣泛應用于腫瘤類疾病的臨床診療中，其對于腫瘤的發生發展以及轉移等機制研究與治療均有理論指導意義。“絡病”在形態與功能上與現代醫學中的腫瘤微血管、微循環概念相似;瘀阻絡脈與腫瘤患者血液高凝狀態類似，故運用“通絡法”抗腫瘤具有充足的理論依據。蟲類藥是動物藥的別稱，作為通絡藥的代表，善于搜刮剔絡，在腫瘤的防治中起到了活血化瘀通絡、攻毒散結通絡、搜風解毒通絡以及補益培本通絡等作用。通過梳理“絡病學說”的起源、發展與成熟階段的主要思想內涵，整理并總結現代腫瘤治療中“絡病學說”的相關研究與應用，并分析蟲類藥在通絡法中的具體應用，以期為開展中醫絡病防治腫瘤的臨床應用提供理論依據。

關鍵詞 絡病理論;蟲類藥;腫瘤;通絡法;腫瘤血管新生

Discussion on the Application of Animal Medicines in Tumor Based on the Collaterals Disease Theory

LU Xinyi， REN Jianling， LYU Xiang， ZHANG Yingxuan， ZHANG Gong， WANG Hui， WU Xingli

（Oncology Department， Shanghai Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200071， China）

Abstract The collaterals disease theory is one of the most important basic pathogenesis of traditional Chinese Medicine.In recent years， it has been widely used in the clinical diagnosis and treatment of cancers， and it has theoretical guiding significance for the mechanism study and treatment of tumor occurrence， development， metastasis etc.The morphology and function of collaterals diseases are similar to the concepts of tumor micro-vessel and microcirculation in modern medicine.The blood stasis collaterals is similar to blood hypercoagulability of tumor patients.Therefore， Tongluo methods have a solid theory foundation to treat tumors.Insect medicines， namely animal medicines， as the representative of medicines of removing obstruction of collaterals， are excellent at dredging collaterals， playing an important role in the prevention and treatment of tumors， such as activating blood circulation， removing blood stasis， attacking toxin， removing stasis， removing obstruction in collaterals， searching wind， removing toxin and removing obstruction in collaterals， and strengthening the body resistance by removing obstruction in collaterals.This paper reviewed the main thoughts of the origin， development and mature stage of collaterals disease theory， summarizing the researches and application of collaterals disease theory in modern tumor treatment， and analyzing the specific application of insect medicines in methods of removing obstruction in collaterals in order to provide theory basis for the prevention and treatment of cancer by by traditional Chinese medicine treating in collaterals diseases.

Keywords Collaterals Disease Theory; Animal medicines; Tumor; Tongluo methods; Tumor neovascularizati

中圖分類號：R282;R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.06.026

癌癥統計數據表明，2018年全球有1 810萬新發惡性腫瘤病例，960萬例死于該疾患。癌癥有望成為21世紀世界各國提高預期壽命最主要的障礙。根據世界衛生組織（WHO）2015年的大數據估算，癌癥成為70歲前死亡的首要或次要死因[1]。2016年發布于CA Cancer J Clin的2015中國癌癥統計數據顯示：2015年，中國新發癌癥病例約有429.2萬例，死亡281.4萬例[2]。腫瘤的高發病率與死亡率嚴重影響著人類的健康。

目前針對腫瘤的西醫治療方案有手術、放療、化療、免疫治療以及靶向治療等。上述治療方案在臨床腫瘤類疾病的治療中能夠極大地改善病情，但其會引起諸多不良反應，會嚴重影響患者的生命質量和療效。放療、化療的不良反應主要有胃腸道反應、發熱、外周神經毒性、心肝腎毒性、骨髓抑制等。臨床試驗均表明中醫藥可極大地減輕化療的不良反應[3]，并且中醫藥能夠在對化療起到增敏增效作用的同時，通過逆轉多藥耐藥、增強機體免疫、減輕化療藥物對組織器官的損傷等諸多途徑減輕化療的不良反應，提升患者的生命質量及預后[4]。臨床研究證實中醫藥參與腫瘤治療能夠改善患者身體狀況，提高臨床療效，延長患者生存期，改善生命質量[5-8]。

“絡病學說”是中醫基礎理論的重要病機理論之一，經過歷代醫家的反復臨床實踐，其理論體系日漸完善。腫瘤的發病機制可以從絡病學說的角度去闡釋，腫瘤的發生是由于正氣虧虛，局部氣血運行不暢，水飲停聚于局部，絡脈血運遲緩，甚則氣滯血停，痰濕凝聚，絡脈受阻則精微不布，病理產物堆積成“癌毒”，隨著絡脈循行，遍及全身，終致不治。蟲類藥具有活血化瘀通絡、攻毒散結通絡、搜風解毒通絡以及補益培本通絡之功效。此外，臨床和實驗研究均已證實蟲類藥在腫瘤的治療中療效顯著。故基于“絡病學說”探討蟲類藥在腫瘤治療中的作用具有重要的臨床和科研意義，以推動蟲類藥的進一步研究和優化腫瘤疾病診療。

1 絡病學說與腫瘤

1.1 絡病學說的歷代發展沿革

絡病理論起源于《黃帝內經》，發展于醫圣張仲景的《金匱要略》，至溫病大家葉天士的《臨證指南醫案》達到了成熟階段，后經過歷代醫家的反復臨床實踐和現代實驗研究的驗證，其理論體系日漸完善。

1.1.1 絡脈與絡病學說的起源

絡脈的定義首見于《黃帝內經》，原文如是描述“經脈為里，支而橫者為絡，絡之別者為孫”。血液循行于經絡的途徑由小及大為孫脈、絡脈、經脈，三者互相交通，“中焦出氣如露，上注溪谷而滲孫絡……血和則孫脈先滿，溢乃注于絡脈，皆盈乃注于經脈”。絡脈除了溝通表里、通行氣血、衛外抗邪等作用外，還具有滲灌氣血、化津為血，貫通營衛的功能[9]。《黃帝內經》將絡病的病因歸結于外邪侵襲、內傷諸損、久病傷絡;絡脈病理表現有絡脈瘀阻引起的疼痛、積聚、癰疽;絡脈絀急致使氣血運行不暢而卒然而痛;絡脈損傷形成出血證。上述癥狀均與現代腫瘤病癥相似。

《黃帝內經》對于絡脈的生理和病理狀態描述散見于各章，體現了上古時期醫家對絡脈和絡脈疾病的樸素認識，卻未形成系統的學說，但是其為絡病學說的發展奠定了理論基礎。

1.1.2 絡病學說的發展階段

醫圣張仲景在《黃帝內經》的基礎上進一步發展了絡病學說，提出六淫邪氣、脈絡空虛、瘀血內停、痰飲留滯阻于絡脈的病機，并總結出疼痛、麻木、癥瘕包塊等絡病表現[10]。針對婦人癥瘕、瘧母、肝著、虛勞、胸痹等絡脈病證，在辨證論治的基礎上，運用行氣化瘀通絡法、化痰逐瘀通絡法、蟲蟻搜剔通絡法[11]，創制不少通絡名方，如：鱉甲煎丸、桂枝茯苓丸、大黃蟄蟲丸等。其中蟲蟻搜剔通絡為張仲景首創，運用水蛭、虻蟲、蜣螂、鼠婦、蠐螬、蜂房、白魚、蜘蛛，取蟲類藥活血破血通絡，善行絡脈，無所不達。

張仲景基于《黃帝內經》對于絡病的基礎理論，在《金匱要略》中對絡病的病因、病機、癥狀、治療均有了較為完善的論述，但尚未形成體系。其首次提出的蟲蟻搜剔通絡法對后世絡病治療有著極大的啟示作用。

1.1.3 絡病學說的成熟階段

清代溫病大家葉天士在《黃帝內經》和仲景學術思想的基礎上，進一步發展了絡病理論。葉氏首次提出了“絡病”這一病名，將絡脈分為經絡之絡、血絡之絡和臟腑之絡三類[12]，針對絡病的臨證核心思想為“初病氣結在經，久病血傷入絡”及“久痛在絡，營中之氣，結聚成瘕”，臨床運用辛味通絡、蟲蟻通絡、扶正通絡等法治療絡脈瘀滯，使絡病理論真正成為系統、完整的絡病學說[13]。葉氏繼承了張仲景蟲蟻搜剔治法的思想，《臨證指南醫案·積聚》中“取蟲蟻迅速飛走諸靈，走者降血無凝著，氣可宣通，與攻擊除堅，徒入臟腑者有間”。醫案中多用“蠕動之物，松透病根”，針對絡脈瘀滯的病證，巧用蟲藥通絡，臨證多有奇效。

先秦時代《黃帝內經》奠定了絡脈及絡病的理論基礎;醫圣張仲景創建六經辨證，運用通絡法治療絡病，其臨證思路為后世所推崇;清代葉天士提出“久病入絡”“久痛入絡”的病機理論，標志著絡病學說正式成為中醫病機學說之一[14]。

1.1.4 絡病學說的現代發展

近代吳以嶺院士總結歷代絡病理論，提出絡病理論框架——“三維立體網絡系統”[15]，研究了絡病發病、病機、辨證、治療，為絡病學學科建立奠定理論基礎。

絡脈是從經脈橫出分支、逐層細分、遍布全身、縱橫交錯，廣泛分布于臟腑組織間的網絡系統。絡脈是全身氣血輸布的通道，其特點是氣血緩流、面性彌散、末端連接、津血互換、雙向流動。由于絡脈細窄，當致病因素損傷絡脈時，其病機特點是易滯易瘀、易入難出、易積成形[15]。

近代對于絡病學說的發展是將其理論與現代醫學關于腫瘤血管病變的認識相結合，認為中醫所謂的絡病類似于西醫的腫瘤微循環血管[16]。腫瘤會導致血管生長因子的調控機制失常，腫瘤血管的生成過程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌減少，血管生成的正負調節因子含量失衡，表現為絡體迂曲、擴張，這與腫瘤患者病灶局部病態微循環的建立極為相似。

絡病理論在現代臨床中仍舊受到廣泛應用，如非酒精性脂肪肝[17]、特發性肺纖維化[18]、原發性骨質疏松[19]等慢性疾病。近年來，隨著腫瘤發病率及病死率的逐年升高，絡病理論也被應用于腫瘤疾病的中醫藥防治中。

1.2 基于“絡病學說”的腫瘤發病機制

中醫對腫瘤的治療歷史悠久，早在殷墟甲骨文上就有了“瘤”的記載。中醫學首次對于“癌”的定義出現在宋代楊士瀛的《仁齋直指附遺方》“癌者，上高下深，巖石之狀，毒根深藏”。中醫以辨證論治為核心，故多以癥狀命名疾病，雖然古籍中從未出現“腫瘤”二字，但其屬于中醫“積聚”“癥積”“癌瘤”等病癥的范疇。

中醫學中對于絡病理論與腫瘤發病最早的論述見于《素問·繆刺論篇第六十三》，其中明確提出“令邪客于皮毛，入舍于孫絡，留而不去，閉塞不通，不得入于經，流溢于大絡，而生奇病也”，“奇病”即異于尋常的病，腫瘤類病癥屬于其中，往往是由于邪入侵絡脈，致其受損，日久而成積聚癥瘕[20]。

現代絡病理論應用于腫瘤的研究最早是從2005年開始，賀用和[22]提出腫瘤發病之根本是臟腑氣血陰陽失調，絡阻為標;惡性腫瘤的轉移是以經絡為傳變通道，以痰瘀毒聚為轉移形成的病理因素。翁超明等[23]指出絡病理論在腫瘤防治中的應用價值體現在養絡榮絡對免疫功能的調節作用;抑制腫瘤血管生成治療腫瘤;運用絡脈理論的活血化瘀法糾正腫瘤患者血液高凝狀態。陳惠等[24]運用中醫絡病病機理論將惡性腫瘤的形成及轉移理解為氣絡、血絡、痰瘀、癌毒、腫瘤、伏毒、轉移瘤的依次傳變。此外，運用絡病理論指導，將各種通絡藥物有機組方，可推動腫瘤血管靶向藥物的研發[25]。

腫瘤之發病多是由于先天及后天致病因素導致脾腎兩虧、絡脈虛滯，局部氣血運行不暢，水飲停聚，進而絡脈血運遲緩，病久則氣滯血停，痰濕凝聚，絡脈受阻，精微不布，臟腑各失其職，病理產物堆積成癌毒，隨著絡脈循行，遍及全身，終致不治。《靈樞·百病始生》記載：“虛邪之中人也，始于皮膚……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積，或著孫脈，或著絡脈”。痰瘀之毒蘊積絡脈，影響其發揮輸布氣血精微的正常功能，絡脈直接受損則絡中之血滲出，留而為瘀;津不得入絡化血，阻于絡外，久而凝聚成痰，痰瘀交阻，局部阻塞日漸加重，腫塊漸大，進而影響臟腑功能的正常發揮。此外，絡病理論還可用于解釋癌痛的發生，癌腫阻滯或損傷絡脈，日久正氣虛耗，絡脈病久不通則痛，不榮則通，會產生強烈而持久的癌性疼痛[26]。

1.3 “絡病學說”運用于腫瘤的現代研究

絡病理論在現代腫瘤疾病的治療中受到了廣泛應用。秦竹等[27]基于絡病理論提出用理沖生髓飲（含水蛭）治療卵巢癌，現代實驗研究也表明理沖生髓散可通過抑制血管內皮生長因子（VEGF）的表達，進而抑制血管內皮細胞的增殖，減慢血管生成速度，達到抑制腫瘤細胞生長的作用[28]。吳炳辰[29]認為脾虛絡阻，陽氣不達為胃癌的基本病機，以健脾通絡為大法，運用辛香通絡、祛瘀通絡、祛痰通絡法治療胃癌。侯珊珊[30]運用絡脈理論對胰腺癌的中醫藥治療進行了剖析，認為胰腺癌的病機是各種因素導致胰臟絡脈空虛，濕熱痰瘀等病理產物積聚，邪滯成毒，阻塞絡脈而成。

現代醫學研究發現，血液高凝狀態與腫瘤的發生發展有密切關系。早在1865年，法國醫學家Armand Trousseau首次報道血栓栓塞事件與癌癥患者之間的關系，此后醫學家們將腫瘤患者并發各種血栓栓塞的病癥稱為“特魯索綜合征”（Trousseau Syndrome）。現代實驗研究揭示了其分子機制是腫瘤細胞通過表達MET癌基因而激活凝血系統，該基因編碼肝細胞生長因子/散射因子（HGF/SF）的酪氨酸激酶受體，將激活的MET癌基因靶向作用于小鼠肝臟，不僅可引起腫瘤細胞的轉移和增殖，而且形成了血液高凝狀態[31]。有證據表明，癌癥本身與高凝狀態有關，部分原因是由于惡性腫瘤組織中促凝血因子（如組織因子）的釋放以及內皮細胞，血小板和白細胞的炎性反應驅動激活[32]。2018年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）在指南中明確指出靜脈血栓栓塞（Venous Thromboembolism，VTE）在癌癥患者中極為常見，增加了發病率和死亡率[33]。劉永惠等[34]發現肺癌患者血液多為高凝狀態，微觀血瘀證普遍存在于肺癌患者，尤其是發生轉移的患者血瘀證更甚，這一發現為活血化瘀法治療腫瘤及其轉移提供了依據。

經典中醫理論和現代醫學研究均證實了“瘀”與惡性腫瘤的發生發展密切相關，兩者互為因果，氣行則血行，氣滯則血瘀水停，氣血痰濕瘀滯日久，釀而成毒，阻滯于經絡之間，阻礙氣血津液的正常輸布，首先在局部形成病灶，病久不去則影響全身陰陽之升降出入，癌毒沿著經絡走竄，侵及他臟，最終導致全身整體的惡變。

吳以嶺教授提出絡病與血瘀證的區別[35]，血瘀證重點是反映血液瘀滯、運行不暢的狀態，但并未能反映脈絡自身的病變。絡虛不榮是絡脈失養問題，不單純是絡中血液瘀滯造成的，是全身氣血虧虛而導致的絡脈失養。絡脈損傷會導致出血，離經之血亦屬于瘀血，血瘀也可導致血不循經而出血，此屬血瘀和絡脈損傷的相關性，不能簡單地將絡病與血瘀證完全等同，血瘀證只是絡病的一小部分。因此，基于“絡病理論”治療腫瘤不僅僅在于活血化瘀通絡，還需要輔以其他通絡治法，如辛味通絡、蟲類通絡、藤類通絡以及絡虛通補等法。

2 蟲類藥在腫瘤患者治療中的應用

蟲類藥的運用在中醫學中有著悠久的歷史，因獨特的臨床療效被廣泛運用于各類病證中，尤其是疑難雜癥的診療中。近年來，隨著腫瘤的發病率逐年升高，蟲類藥在腫瘤類疾病的診療中也常常應用。

早在秦漢以前的《大戴禮記》中提到“禽為羽蟲，獸為毛蟲，龜為甲蟲，魚為鱗蟲，人為倮蟲”[36]。古代將“蟲”字作為動物的總稱，所以蟲類藥代表了所有的動物藥。中醫經典著作《黃帝內經》中記載有四烏賊骨一蘆茹丸僅有4味藥，蟲類藥占3味。我國現存最早的藥物學專著《神農本草經》中記載了67種動物藥，其中全蝎、水蛭、僵蠶、螻蛄、蚯蚓、蜜蜂、斑蝥、龜甲、鱉甲、牡蠣等迄今在臨床上仍然被廣泛應用。醫圣張仲景開辨證論治之先河，提出蟲蟻通絡法，創立了多張以蟲類藥為主的名方，如抵當湯（丸）、大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸、下瘀血湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯、黃連阿膠湯、炙甘草湯，其組方嚴謹，藥簡效宏。清代溫病大家葉天士在前人基礎上，進一步完善了絡病的理論，提出辛味通絡諸法，認為蟲類藥“飛者升，走者降，有血者入血，無血者行氣，靈動迅速，以搜剔絡中混處之邪”。王清任提出“久病入絡為瘀”，在《醫林改錯》中運用地龍、五靈脂、蟲、麝香、穿山甲等活血化瘀蟲類藥配伍的逐瘀血方劑9首。近代醫家張錫純、章次公、朱良春等均喜用蟲藥，在臨床腫瘤疾病的治療中應用頗多。

2.1 蟲類藥通絡的中醫藥理

蟲類藥均為血肉有情之品，具有藥性峻猛、性善走竄，其鉆剔搜刮之性，無草木、礦石可比[36]。蟲類藥以其擁有攻毒散結、通絡止痛、活血化瘀、補益培本、搜風解毒等功效運用于惡性腫瘤的治療中屢獲奇效。

清代葉天士在《臨證指南醫案》中指出“初病在經，久病入絡”“病久痛久則入血絡”[37]。葉案中總結的各種久病的癥狀與現代的惡性腫瘤晚期病癥相似，治之之法，當從治絡入手，“邪留經絡，須以搜剔動藥”“若非迅疾飛走不能效”，用藥多以全蝎、地龍、穿山甲、蜣螂、蜂房、蠶砂、桃仁、紅花等，為后世治療惡性腫瘤的久病頑疾蟲藥的運用提供了理論和臨床基礎[38]。《靈樞·百病始生》中寫道：“虛邪之中人也，始于皮膚……留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積，或著孫脈，或著絡脈”。邪氣久居孫脈或絡脈，稽留不去，久而成積致病。由于機體正氣不足，邪氣旺盛，痰濁瘀血變生為毒，臟腑功能紊亂，氣血運行失常，各種生理和病理產物不能及時排出，郁積于體內，以致邪氣亢盛，敗壞形體而轉化為毒[39]。

2.2 蟲類藥通絡在腫瘤治療中的應用

腫瘤均屬于慢性消耗性疾病，病久由氣及血，由血入絡，癌毒郁積于絡脈，造成絡脈瘀滯、絡脈損傷，臟腑有失濡養。運用蟲類藥通絡，不限于活血化瘀通絡。癌毒蘊結日久，形成癌腫阻滯于局部，適當運用攻毒散結類蟲藥能夠緩消癥塊，以恢復絡脈的生理功能。癌毒可通過絡脈周流全身，故運用搜風解毒類蟲藥能夠針對善行而數變且隨絡脈遍及全身的癌毒，并且發揮蟲類藥特有的止痛功效。此外，癌腫的形成多是由于機體正氣虧虛，肝腎不足，氣血生化乏源，使得絡脈不能發揮正常的濡養臟腑的功能，在扶正健脾補腎中藥復方的基礎上加用補益培本類蟲藥，能夠補足氣血，提升機體抗病能力。以下將從蟲類藥活血化瘀通絡、攻毒散結通絡、搜風解毒通絡以及補益培本通絡四方面進行論述，并且略舉幾味典型蟲藥。

2.2.1 蟲類藥活血化瘀通絡

根據“絡病理論”，血瘀是中醫腫瘤的主要病機之一，因而活血化瘀類藥物的應用是中醫治療腫瘤的大法之一，而蟲類藥以其蠕動之性，具有搜剔絡中瘀血，推陳致新之功。活血化瘀類的蟲藥有水蛭、土鱉蟲、虻蟲、蠐螬、五靈x脂等。

實驗研究證實液氮快速凍融法水蛭提取物（HE）可體外誘導人肝癌細胞HepG2細胞凋亡，并提高Hep G2細胞對化療藥物氟尿嘧啶的敏感性[40]。諸佳瑜[41]通過體內外聯合實驗提示水蛭含藥血漿、血清可能通過下調VEGF的表達，對人胰腺癌PANC-1細胞腫瘤細胞的增殖、遷移產生抑制作用。土鱉蟲水提物對H22腫瘤具有抑制作用，對化療藥物環磷酰胺（CTX）具有增效減毒作用[42]。謝斌等[43]通過動物實驗證明破血逐瘀中藥虻蟲能顯著抑制荷H22小鼠肝癌細胞增殖，其機制可能與其促進肝癌細胞壞死，降低瘤指數，升高脾指數及血清IL-2水平，從而增強機體免疫、促進肝癌細胞凋亡有關。郝曉偉等[44]采用堿水提取，反復凍融除蛋白等方法制取蠐螬總多糖，通過體內外多種實驗證實蠐螬總多糖具有抑制肝癌細胞體外遷移、小鼠移植瘤的生長和免疫調節作用。

另有大量臨床蟲類藥復方的臨床研究表明，蟲類藥配合益氣、祛痰、養陰、扶正、健脾類中藥，能夠達到很好的臨床療效。楊丁友和劉獻琳[45]運用澤蘭虻蟲湯（澤蘭、生薏苡仁各30 g、虻蟲3 g、川貝母、郁金、苦杏仁、黃芩各12 g，瓜蔞皮、合歡皮、百部各15 g）聯合化療治療肺癌合并胸腔積液56例，總有效率達到80.3%。武志等[46]用自擬益氣消瘀湯（含土鱉蟲10 g、守宮粉6 g、水蛭10 g）治療食管癌80例，總有效率92.50%。

2.2.2 蟲類藥攻毒散結通絡

蟲類藥多具有咸寒之性，具有攻堅破積、軟堅散結、以毒攻毒的藥性特點。腫瘤的發生多因正氣虧虛，有形實邪停聚于絡脈，導致氣滯痰凝、痰氣交阻、氣血瘀滯、邪毒內結，病久堅硬如石。根據“堅者削之”“結者散之”“客者除之”的治療原則，在扶正祛邪的基礎組方中加用蟲藥，往往能直達病所，緩解病情。常用的散結攻堅的蟲類藥有守宮、蜣螂、斑蝥、蟾蜍、穿山甲、全蝎等。

以蟲藥壁虎為例，其性寒味咸，功用祛風定驚、解毒散結、通絡起廢，主治瘰疬結核、歷節風痛、中風癱瘓、風痰驚癇等諸多疾病[36]。在現代實驗研究中，呂行直等[47]通過cck8、流式細胞檢測技術、蛋白免疫印跡法證實壁虎活性多肽（GAP）可以顯著抑制食管癌Ec9706細胞增殖，并且誘導細胞凋亡，其機制與其調控線粒體凋亡通路相關蛋白表達有關。Kim等[48]探索了壁虎蛋白（GP）的抗腫瘤作用，通過MTT法、免疫熒光染色、蛋白免疫印跡等一系列體內外實驗等驗證了壁虎蛋白能夠抑制Akt通路并且激活Caspase通路，從而導致膀胱癌細胞的凋亡。此外，其團隊還將提取的壁虎蛋白（GP）作用于宮頸癌細胞（Hela細胞）[49]，通過細胞轉染、免疫蛋白印跡實驗、質譜分析鑒定蛋白等實驗揭示了GP通過抑制PI3-激酶/Akt途徑發揮抗Hela細胞）的作用。

臨床研究中，以中藥鮮壁虎作為主要藥的金龍膠囊的臨床研究頗多。國醫大師朱良春教授善用蟲類藥治療各種類型的惡性腫瘤，曾自創扶正消癥方[50]，由壁虎、僵蠶、龍葵、白花蛇舌草、黃芪、莪術、白毛藤、半枝蓮、甘草組成，方中以壁虎為君藥，取其解毒散結之功，屢獲殊效。董亞楠等[51]收錄中晚期宮頸癌患者56例作為研究對象，隨機分為DP方案（順鉑+多西他賽）對照組和金龍膠囊聯合DP方案的實驗組，通過對2組患者各項臨床療效指標的觀察，結果表明：相較于對照組，觀察組的客觀緩解率和疾病控制率均高于對照組;觀察組的局部復發率、遠處轉移率顯著低于對照組患者;治療后觀察組患者KPS評分和腫瘤直徑也明顯優于對照，差異均有統計學意義。此項研究說明金龍膠囊聯合DP方案治療中晚期宮頸癌療效顯著且不良反應少，具有臨床推廣價值。此外，金龍膠囊聯合化療在臨床上還被廣泛應用于乳腺癌[52]、結腸癌肝轉移[53]、肺癌[54]、胰腺癌[55]、胃癌[56]等多種癌癥，均有增效減毒的良好臨床療效。

2.2.3 蟲類藥搜風解毒通絡

風者，善行而數變。惡性腫瘤的患者多出現轉移，并且會伴有全身各處的癌痛，此癥狀與風邪特性相似。蟲類性善走竄，長于治風，有搜風通絡、解毒止痛之功效，故結合“絡病理論”，運用搜風解毒通絡的蟲類藥，如地龍、蜂房、蜈蚣等，針對善行而數變且隨絡脈遍及全身的癌毒，可獲良效。

地龍，味咸，性寒，具有清熱息風，通絡，平喘，利尿之效。在食管癌、肝癌、鼻咽癌和胃癌的治療中，運用地龍均可達到抗腫瘤的作用。地龍抗腫瘤的機制主要體現在增強機體免疫;地龍活性成分能夠有效促進腫瘤細胞凋亡;中藥地龍具有纖溶酶，能夠改善腫瘤患者的血液高凝狀態，降低腫瘤轉移所帶來的危害[57]。劉松江等[58]通過皮下注射人結腸癌HCT116細胞建立裸鼠移植瘤模型，用地龍提取液進行灌胃，通過實時定量PCR、蛋白免疫印跡等檢測技術測定，結果表明地龍提取液對小鼠結腸癌移植瘤的生長及血管新生有顯著的抑制作用，該作用可能通過抑制JAK-STAT3通路有關。李金榮[59]采用隨機對照方法，收錄60例卵巢癌術后輔助化療的患者，觀察桂枝茯苓膠囊加地龍對其血清CA125水平及生命質量改善情況，結果表明桂枝茯苓膠囊加地龍聯合化療能夠降低血清CA125水平，提高生命質量，且對白細胞及肝腎功能無不良影響。

《醫學衷中參西錄》描述蜈蚣“走竄之力最速，內而臟腑，外而經絡，凡氣血凝聚之處，皆能開之”。蜈蚣提取物在體內外實驗中也證明其有抗腫瘤作用[60-61]。蜈蚣因其止痛、消癥、增強免疫力，在腫瘤類疾病中廣泛應用。

2.2.4 蟲類藥補益培本通絡

《素問·刺法論》云“正氣存內，邪不可干”，腫瘤患者絡脈受阻，一則是氣血痰毒凝聚，形成局部實邪;二則是因為素體正氣虧虛，氣為血之帥，氣血推動乏源，則導致血行不暢而瘀滯絡脈，造成本虛表實的病理狀態，因此在腫瘤的治療中，祛邪是關鍵，扶正是根本。常用的補益培本的蟲類藥有養血補血之阿膠、補益肺腎之冬蟲夏草、補腎納氣之蛤蚧、紫河車，滋補腎陰之龜甲等。

復方阿膠漿是由阿膠、人參、黨參、熟地黃等藥物組成，近年來廣泛應用于癌癥患者的治療中，其能夠有效改善癌因性疲勞（Cancer-Related Fatigue，CRF）[62]，提高晚期癌癥患者的生命質量，改善惡病質癥狀[63]和腫瘤相關性貧血[64]。許海玉等[65]基于網絡藥理學研究復方阿膠漿輔助治療腫瘤的作用機制，發現其能夠直接調節癌癥細胞分化、生長、增殖和凋亡，具有直接的抗腫瘤作用，同時通過補血、提高免疫力，對腫瘤有輔助治療作用。動物實驗也驗證了復方阿膠漿能夠對5-氟尿嘧啶（5-FU）抗小鼠H22肝癌具有明顯的化療增效減毒作用[66];并且可拮抗環磷酰胺化療引起的外周血象下降現象[67]。

3 小結

絡脈作為經絡的分支，散布于全身，給各臟腑組織提供精微物質，是氣血運行的主要通道，也是病邪播散的路徑。由于先天或后天失養導致機體正氣不足，衛外御邪的能力下降，臟腑功能失調，絡脈之中的氣血運行不暢，局部氣滯血瘀，痰凝毒聚，郁結日久而成積塊，阻滯于局部絡脈，使得絡脈不能發揮正常的通行氣血、濡養臟腑的功能，毒邪蘊積與體內，日久形成癌毒，病灶中的腫瘤細胞經過無限增殖后隨著絡脈血運轉移至他臟，終致不治。回顧絡病學說的歷代沿革可以讓我們更好地理解絡病學說在癥、因、機、治等方面與腫瘤疾病的相似之處，為臨床中醫藥治療腫瘤提供借鑒之處。

4 討論

蟲類藥為血肉有情之品，可補益氣血，其以咸味、辛味居多，辛味能散、能行，可入氣分;咸味軟堅散結，可入血分。根據“久病入絡”的絡病理論，腫瘤之為病，癌毒深藏于絡脈之中，晚期隨絡脈周流全身，蟲藥性善走竄，搜刮剔絡，攻堅破積，邪實可攻;正虛之時又可用補益正氣類蟲藥補足正氣，扶正抗邪，正氣得充。現代實驗研究也證實蟲類藥可誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖、抗新生血管生成、提高機體免疫力等作用[68]。

在腫瘤臨床診療中運用蟲類藥，首先要整體辨證，明確本虛與標實孰輕孰重，根據不同癥狀和體質，合理運用活血化瘀、理氣開郁、清熱解毒、化痰除濕、扶正祛邪、以毒攻毒之法，不可用峻猛之蟲藥一味攻伐，徒傷正氣。其次，由于蟲類藥物大多有毒性，在用藥期間需注意避免藥物毒性事件的發生，靈活處理好局部與整體的關系，不可因小失大，忽略了患者對峻猛之藥的耐受性。

現代許多體內外研究已驗證蟲類藥在治療腫瘤方面效果顯著，與放療化療聯合應用可以起到減毒增效的作用，并且可在一定程度上減少腫瘤的遠處轉移，改善晚期腫瘤患者的生命質量，延長生存期。在未來，針對蟲類藥的單體成分的實驗研究以及臨床大樣本、多中心、隨機對照研究還有很大的探索空間，系統深入地探索蟲類藥的療效及機制研究能夠為廣大腫瘤患者帶來福音。

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（2019-06-15收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81873279，81473628）;上海市科委醫院引導項目（19401935200）;上海市衛計委臨床專項（201840325）;上海中醫藥大學預算內項目（18LK057）作者簡介：陸鑫熠（1995.10—），女，碩士研究生在讀，醫士，研究方向：中西醫結合防治腫瘤，E-mail：luxinyi629@126.com通信作者：任建琳（1968.01—），女，碩士，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：中西醫結合防治惡性腫瘤，E-mail：renjianlin666@126.com