經外周輸注胺碘酮與樂凡命導致靜脈炎極限時間實驗研究

閆鮮艷，郭錦麗，趙清麗，祁麗霞，楊 婧，顧曉東，殷海洋，馮江峰

（1.山西醫科大學，山西030001；2.山西醫科大學第二醫院；3.臨汾市人民醫院；4.山西醫科大學第一醫院）

國內研究顯示，90%以上的住院病人需要靜脈輸液治療[1-2]。目前，臨床主要穿刺工具為靜脈留置針，使用率為50%～95%，靜脈炎是其最常見的并發癥[3]。國外文獻報道，靜脈留置針相關靜脈炎發生率為20%～70%[4]。有文獻報道,外周靜脈置管靜脈炎發生率為2.0%～35.9%[5-7]。其中，化學性靜脈炎是最常見的一種類型。國內流行病學調查顯示，化學性靜脈炎發生率為50%～80%[8]。復方氨基酸注射液（樂凡命）主要用于因創傷、燒傷、骨折、感染、手術、腸胃疾病等原因導致蛋白質攝取減少，需要補充蛋白質的病人[9]。鹽酸胺碘酮注射液屬于Ⅲ類廣譜抗心律失常藥物，具有安全性高、起效迅速、療效明確的優勢，臨床使用范圍較廣[10]，其pH值為2.5～4.0[11],刺激性強，易引起靜脈炎。國外文獻報道，靜脈輸注胺碘酮靜脈炎發生率為8.0%～54.5%[12]。本研究通過外周靜脈留置針持續輸注胺碘酮與樂凡命導致靜脈炎極限時間的動物實驗研究，為臨床輸注兩類性質的藥物制定靜脈炎預防措施提供循證依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 選取72只健康日本大耳白兔為研究對象。納入標準：年齡相近，體重2.5～3.0 kg，雌雄不限。排除標準：耳緣靜脈畸形、損傷者；皮下有瘀點瘀斑者。

1.2 實驗材料與儀器 鹽酸胺碘酮注射液（國藥準字J20130036，賽諾菲制藥有限公司）；生理鹽水（國藥準字H42020055，上海百特醫療用品有限公司）和樂凡命（國藥準字H10980029,華瑞公司），24G密閉式靜脈留置針和3M透明敷料（美國BD）；單通道微量注射泵（WZ-50C2）；精密過濾輸液器（山東威高集團）；TP1020全自動組織脫水機（德國徠卡），兔CRP ELISA試劑盒（Bio-Swamp生命科學實驗室）。

1.3 實驗方法

1.3.1 分組 按照隨機數字表法分為胺碘酮組、樂凡命組、生理鹽水組，各24只，以左耳外耳緣靜脈為實驗血管，將3組隨機分為4個小組，即2 h組、3 h組、4 h組、5 h組，每組6只。

1.3.2 操作方法 采用兔盒限制兔子的活動，專人統一操作，嚴格按照消毒技術規范和無菌技術操作原則對左側兔耳外緣靜脈進行嚴格消毒備皮，留置針以15～30°刺入左側耳緣靜脈，見回血后降低穿刺角度繼續進針，邊送針管邊退針芯直至全部送入血管，并用透明敷貼固定留置針。

1.3.3 給藥濃度 胺碘酮:在保證相同給藥濃度的前提下，通過人和動物間等效劑量比值換算確定給藥劑量，即前10 min給藥濃度為1.5 mg/mL；后6 h給藥濃度為1.8 mg/mL。樂凡命：用微量泵經兔耳靜脈以10 mL/(kg·h)的速度輸注[13]。生理鹽水組：持續輸注生理鹽水，滴速為40 gtt/min。

1.3.4 采集靜脈血標本 在各時間段輸注藥液完畢48 h后，嚴格按照消毒技術規范和無菌技術操作原則對右側外耳緣靜脈進行消毒并抽取2～3 mL血，室溫下自然凝固30 min后放入離心機中離心，收集上清，用ELISA法檢測兔血清中C-反應蛋白（CRP）濃度值。

1.3.5 取血管標本 同1.3.2操作方法左耳緣靜脈穿刺給藥，各時間段輸注結束后肌內注射局部麻醉藥—鹽酸賽拉嗪注射液(0.1～0.2 mL/kg)，于麻醉狀態下留取活體標本（1.0 cm×3.5 cm），即以穿刺血管為中線兩側各寬0.5 cm，共1.0 cm，以穿刺點為標記遠心端0.5 cm處，近心端取3.0 cm，共長約3.5 cm的矩型活體標本，使用福爾馬林中性固定液固定24 h、常規脫水、石蠟包埋。

1.3.6 制作切片 每個血管標本做3張切片，切片位置分別為：穿刺點近心端0.5 cm處、留置針導管尖端處、留置針導管尖端近心端0.5 cm處。蘇木精-伊紅染色法（HE）染色后由病理科醫師進行光鏡觀察。

1.4 監測指標

1.4.1 肉眼指標 根據2016版美國靜脈輸液護理協會（INS）關于靜脈炎的分級，考慮到動物實驗的特點，排除“疼痛”指標。0級：沒有癥狀；1級：穿刺部位發紅；2級：穿刺部位發紅或水腫；3級：穿刺部位發紅，條索狀物形成，可觸摸到條索狀的靜脈；4級：穿刺部位發紅，條索狀物形成，可觸摸到條索狀的靜脈，其長度2.54 cm，有膿液流出。

1.4.2 炎癥標志物 檢測CRP濃度的變化趨勢，對血管炎癥的程度進行判斷。

1.4.3 光鏡觀察 共分為4級。無炎癥反應：僅見血管周圍結締組織充血水腫；輕度炎癥：血管周圍結締組織見淋巴細胞、漿細胞浸潤，血管壁及血管腔未見炎癥細胞；中度炎癥:血管周圍結締組織及血管壁各層有淋巴細胞、漿細胞及少許中性粒細胞浸潤；重度炎癥:血管周圍結締組織、血管壁各層及血管腔可見彌漫性淋巴細胞、中性粒細胞浸潤，血管腔內可見較多的滲出物及壞死的細胞碎片。

1.5 統計學方法 采用IBM SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。定量資料連續變量采用兩因素重復測量方差分析，兩個獨立樣本等級資料比較采用Mann-Whitney U檢驗；多個獨立樣本等級資料比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗。

2 結果

2.1 肉眼觀察結果 3組各時間段并未出現明顯肉眼可見的靜脈炎體征。

2.2 3組不同時間CRP比較（見表1）

表1 3組CRP比較單位：mg/L

2.3 3組光鏡下炎癥反應程度比較 光鏡下觀察，胺碘酮組、樂凡命組3 h血管內皮細胞發生破壞，出現少量炎癥細胞浸潤；4 h、5 h炎癥細胞廣泛浸潤，血管內皮細胞欠缺完整，血管周圍炎癥細胞增多，炎癥反應程度逐步加重。結果見表2、表3。

表2 3組光鏡下不同時間炎癥反應程度比較 單位：只

表3 3組光鏡下不同部位炎癥反應程度比較 單位：只

2.4 3組留置針尖端血管炎癥反應病理切片 胺碘酮組、樂凡命組：3 h組血管內皮結構完整，周圍結締組織輕度充血水腫，無炎細胞浸潤；4 h組血管內皮部分脫落，周圍結締組織可見少量炎細胞浸潤；5 h組血管內皮大量脫落，周圍結締組織可見炎細胞大范圍浸潤及大量壞死細胞碎。生理鹽水組：血管內皮結構均完整，周圍結締組織充血水腫，隨著持續輸注時間的增加，可見少量炎細胞浸潤。詳見圖1。

圖1 留置針尖端處炎癥反應病理切片（HE染色，×40）

3 討論

3.1 CRP炎癥標志物與靜脈炎發生的相關性 CRP是一種存在于血漿中的急性時相反應蛋白，主要在肝臟產生，對機體的天然免疫過程起保護作用，機體感染或組織受損后顯著升高[14-15]，即CRP可直接誘發刺激血管發生炎癥反應，間接促進白介素等炎癥因子的生成和釋放，導致炎癥反應瀑布效應[16]。同時，CRP 24 h刺激臍靜脈內皮細胞,通過抑制外源性四氫生物蝶呤（BH4），進而促進血清內皮細胞微粒（EMPs）的生成，從而減低內皮細胞生成一氧化氮（NO）代謝物的能力，最后導致細胞內皮功能受損［17］。血管內皮細胞可通過自分泌、內分泌、旁分泌3種途徑分泌一系列NO、前列環素(PGI2)等血管活性物質發揮調節血管緊張性、抗血栓形成、抑制平滑肌細胞增殖及血管壁炎癥反應等功能［18］。因此，本實驗通過酶聯免疫分析法（ELISA）檢測CRP濃度的變化趨勢。CRP濃度的變化是在靜脈持續輸注胺碘酮、樂凡命兩類藥物3 h開始逐步上升，持續輸注4 h、5 h顯著提高。

3.2 光鏡下觀察靜脈炎發生時間 2016年美國INS制定的靜脈輸液標準規定，液體藥物中滲透壓較高（＞900 mOsm/L）或某些藥物（氯化鉀、胺碘酮、抗生素）中的顆粒物經外周靜脈留置針輸注導致靜脈炎取決于輸液時長和預計治療持續時間［19-25］。基于顯微鏡下觀察病理切片結果的科學性、準確性，本研究通過靜脈持續輸注胺碘酮與樂凡命，兔耳緣靜脈在未出現肉眼可見明顯癥狀與體征時，分析病理切片炎癥細胞的反應程度，血管內皮細胞周圍已有明顯的炎性細胞浸潤，3 h時可觀察到少量炎性細胞，多為輕度炎癥反應；隨著持續輸注時間的延長，出現大范圍的炎性細胞浸潤，血管內皮細胞完整性破壞嚴重，尤其是持續輸注4 h、5 h時炎癥反應程度持續加重。

3.3 留置針不同部位炎癥反應程度 靜脈留置針穿刺前應對穿刺血管進行評估，遵循從遠心端到近心端，選擇粗、直、彈性好的血管等原則。若穿刺點近心端0.5 cm處出現炎癥細胞浸潤說明是機械性靜脈炎，留置針尖端出現炎性細胞浸潤可確定是藥物引發的化學性靜脈炎。本研究經兔耳緣靜脈持續輸注胺碘酮與樂凡命觀察發現，留置針尖端炎癥反應最嚴重。護士在日常工作中應重點觀察留置針尖端處皮膚炎癥反應，及時更換留置針穿刺部位，預防靜脈炎癥狀進一步加重。

4 小結

經外周靜脈持續輸注胺碘酮（強酸性藥物）與樂凡命（高滲透壓藥物）動物實驗顯示，胺碘酮與樂凡命均在持續輸注3 h時開始出現炎癥反應，CRP炎癥介質增高促進白介素等炎癥因子的生成和釋放，減低內皮細胞生成NO代謝物的能力，最后導致細胞內皮功能受損，但沒有研究兩種性質藥物引發靜脈炎機制的具體通路和信號以及其他導致靜脈炎炎癥因子的機制，尚需做深入研究。