耳皮內刺迷走神經影響2型糖尿病患者餐后血糖峰值的隨機交叉對照臨床研究

劉曉茹，王 紅，李立坤，楊 森，姜勁峰*

迷走神經在胰島素釋放過程中發揮重要作用。激活迷走神經環路，上調迷走神經活性，可以調節胰島腺泡及導管釋放與分泌胰島素，從而起到調節血糖的作用［1］。外耳耳甲的迷走神經分支（ABVN）是迷走神經在體表的唯一分支，提供從耳部到三叉神經脊束核的軀體傳入［2］。本課題組前期研究發現，耳皮內刺是一種新型的安全無不良反應的外周迷走神經刺激技術，其可以直接刺激位于外耳耳甲的ABVN，從而有效刺激迷走神經，起到降血糖的作用［3］。因此本研究設計了隨機交叉對照試驗觀察耳皮內刺對2型糖尿病患者餐后血糖水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

1.1.1 資料來源 選取2017年12月—2018年3月江蘇省中醫院及江蘇省第二中醫院內分泌科病房收治的2型糖尿病患者31例，其中男13例，女18例；年齡44～70歲，平均年齡（58.0±7.5）歲；病程1～20年，平均（12.4±5.4）年；合并周圍神經病變20例，高血壓13例，冠心病11例，糖尿病腎病10例，視網膜病變7例。臨床研究注冊號：ChiCTR-IPR-17012100。本研究經江蘇省第二中醫院倫理委員會審查通過，批件號：2017w1201。患者均已簽署知情同意書。

1.1.2 納入標準 （1）符合世界衛生組織（WHO）1999年糖尿病的診斷標準［4］；（2）飲食、運動、生活方式及降糖方案固定且血糖水平平穩，入組前3 d及當天空腹血糖變異系數≤16%［5］；（3）年齡40～80歲，男女不限。

1.1.3 排除標準 （1）合并腫瘤；（2）有嚴重肝腎損害、心腦血管疾病，合并酮癥酸中毒等急性并發癥。

1.1.4 脫落標準 （1）要求退出的患者；（2）治療期間降糖藥物方案調整；（3）治療期間患者飲食、運動方案調整；（4）治療期間發生嚴重肝腎損害、心腦血管疾病，合并酮癥酸中毒等急性并發癥。

本研究創新點：

（1）理論創新：本方案是基于迷走神經對胰島的調控從而起到降低餐后血糖的作用及外耳耳甲區迷走神經分布的解剖學理論，迷走神經介導了耳針皮內刺降糖以及抗炎機制。（2）技術創新：采用皮內刺（進針角度＜15°）的方法，刺入皮下，不觸及耳軟骨，不產生疼痛感。與普通耳針直刺的方法相比，本方法在無痛的前提下充分刺激迷走神經耳支，操作簡便、無痛、安全、無不良反應，治療不影響患者日常活動且可長時間留針，患者可接受程度高；刺激量可調節，雙側治療可增加刺激量；操作規范，療效確切，利于標準化與規范化。（3）科研方法創新：耳皮內刺直接刺激迷走神經耳支，具有部位特異性，皮內刺的無痛進針及選穴部位保證了假針刺盲法對照的成功實施，這在針灸臨床研究中是創新。

1.2 分組 根據就診時間，以1∶1，采取隨機數字表方法分入A、B組，A組15例，B組16例。兩組患者性別、年齡、病程、合并周圍神經病變、高血壓、冠心病、糖尿病腎病、視網膜病變比例、體質指數（BMI）比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

1.3 方法 兩組患者試驗期間的用藥方案保持一致，不變更。用餐量、碳水化合物含量保持一致。總觀察期為6 d。受試者每日7：00用餐。A組于第2天、第5天7：30分別進行真針刺、假針刺操作；B組于第2天、第5天7：30分別進行假針刺、真針刺操作；其余日不予針刺干預。刺激部位為單側耳迷走神經分布區。真針刺操作：患者取坐位，常規消毒后耳針操作：手持0.18 mm×10 mm黃帝牌一次性針灸針（鎮江新區長城醫療用品廠）在相應穴區＜15°沿皮內刺入8 mm，針體行于皮內，單側取穴，膠布固定留針4 h，留針期間避免劇烈運動；假針刺操作：操作者以針柄輕劃過耳區相應穴位，膠布固定針體，留針4 h，留針期間避免劇烈運動。

1.4 觀察指標 檢測受試者連續6 d〔第1天（基線日）、第2天（干預日）、第3天（干預后1 d）、第4天（基線日）、第5天（干預日）、第6天（干預后1 d）〕空腹、早餐后2 h及早餐后4 h末梢血糖水平，測量方法如下：操作者洗凈雙手并擦干，檢查試紙筒日期，從試紙筒中取出一片試紙，沿箭頭方向插入血糖儀，直到血糖儀發出滴聲，閃爍的血滴符號出現。常規消毒后用采血針刺入受試者指尖側面，稍加擠壓，用干凈棉簽擦去第1滴血后，再行擠壓，將血滴入試紙測試區，采血結束后用棉簽按壓采血處，記錄血糖水平。采用羅氏血糖儀與羅氏血糖試紙（卓越精采型）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，組內不同時間比較采用單因素方差分析；計量資料不符合正態分布以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 A組結果 A組真針刺干預日及干預后1 d早餐后2 h血糖水平低于基線日，差異均有統計學意（P＜0.01）；基線日、干預日、干預后1 d空腹血糖和早餐后4 h血糖水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；假針刺基線日、干預日、干預后1 d空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見圖 1）。

圖1 A組真針刺及假針刺基線日、干預日、干預后1 d血糖水平比較Figure 1 Comparison of blood glucose levels in group A on baseline day，intervention day of and the day after receiving the true acupuncture and sham acupuncture

A組真針刺干預日早餐后2 h血糖水平低于假針刺干預日，差異有統計學意義（P＜0.01）；真針刺與假針刺干預日空腹血糖、早餐后4 h血糖水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見圖2）。

2.2 B組結果 B組假針刺基線日、干預日、干預后1 d空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；真針刺干預日、干預后1 d早餐后2 h血糖水平低于基線日，差異均有統計學意義（P＜0.05）；真針刺干預日早餐后4 h血糖水平低于基線日，差異有統計學意義（P＜0.05）；真針刺基線日與干預后1 d早餐后4 h血糖水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；真針刺基線日、干預日、干預后1 d空腹血糖水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見圖3）。

圖2 A組真針刺與假針刺干預日空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比較Figure 2 Comparison of mean fasting blood glucose，2-hour and 4-hour post-breakfast capillary blood glucose levels in group A on the days of receiving true acupuncture and sham acupuncture

表1 兩組患者一般臨床資料比較Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

B組真針刺干預日早餐后2 h血糖水平低于假針刺干預日，差異有統計學意義（P＜0.01）；真針刺與假針刺干預日空腹血糖、早餐后4 h血糖水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見圖4）。

2.3 兩組間比較 兩組患者第2天、第5天早餐后2 h血糖水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）；其他時間早餐后2 h血糖水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組第1～6天空腹血糖和早餐后4 h血糖水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

3 討論

圖3 B組真針刺及假針刺基線日、干預日、干預后1 d血糖水平比較Figure 3 Comparison of blood glucose levels in group B on baseline day，intervention day of and the day after receiving true acupuncture and sham acupuncture

圖4 B組真針刺與假針刺干預日空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比較Figure 4 Comparison of mean fasting blood glucose，2-hour and 4-hour post-breakfast capillary blood glucose in group B on the days of receiving true acupuncture and sham acupuncture

表2 兩組空腹血糖、早餐后2 h血糖和早餐后4 h血糖水平比較〔M（P25，P75），mmol/L〕Table 2 Comparison of fasting blood glucose，2-hour and 4-hour post-breakfast capillary blood glucose levels in the two groups

耳皮內刺要求操作時針體貫穿于皮內，不觸及皮下與耳軟骨，因此受試者無疼痛感覺，且受試者看不到操作過程。這種治療特點致使一方面患者接受度高，依從性好；另一方面，耳皮內刺受試者基本無感覺，便于隱藏，從而實現假針刺的安慰對照。本試驗采用隨機交叉對照的臨床研究方法，兩組交叉進行真針刺和假針刺操作，兩組受試者組間對比的同時，也可以對比同一受試者組內干預日與基線日血糖水平及兩次干預日的血糖水平，因此充分擴大了臨床數據的樣本量。

組內比較結果顯示，同一受試者真針刺干預日早餐后2 h血糖水平明顯低于基線日及假針刺干預日。組間結果顯示，同一干預日的兩組受試者，接受真針刺的受試者早餐后2 h血糖水平明顯低于接受假針刺的受試者，兩次干預日比較均顯示出這一結果，排除了受試者在整個病程中隨著病情變化對血糖水平產生的影響。以上結果充分說明耳皮內刺能明顯降低2型糖尿病患者早餐后2 h血糖水平。此外，兩組真針刺干預后1 d空腹血糖、早餐后4 h血糖水平無明顯下降，但早餐后2 h血糖水平明顯低于基線日，說明耳皮內刺的主要作用是針對早餐后2 h血糖水平，且效應可以持續至干預后1d。

餐后高血糖是2型糖尿病患者發生心血管事件的獨立危險因素之一，極大增加了心血管疾病的病死率［6-7］，其危害遠高于空腹血糖。降低餐后高血糖可以減小血糖波動，從而減少活性氧的產生。研究表明，活性氧增加會降低細胞的抗氧化防御能力，進而降低胰島B細胞功能，導致胰島素分泌受損［8］。同時餐后高血糖通過誘導氧化應激引起全身血管內皮功能障礙和心肌微血管功能受損［9-11］。因此，積極控制餐后高血糖對糖尿病患者而言至關重要。

耳郭主要有枕小神經、耳大神經、耳顳神經、面神經、迷走神經耳支、舌咽神經及血管壁周圍的交感神經纖維等分布。位于耳甲和外耳道周圍的迷走神經耳支是迷走神經在體外的唯一分支［12］。迷走神經在維持代謝穩態中發揮重要作用，迷走神經活性被抑制是代謝類疾病的病理環節和葡萄糖水平升高的基礎［13］。提高迷走神經活性可以減輕血脂異常等危險因素對代謝疾病的影響［14］。耳皮內刺作為一種外周神經刺激方法，可以直接刺激位于耳部的迷走神經傳入纖維，引起迷走神經環路的活化［15］，調節傳出迷走神經的活性，進而調節代謝穩態［13］，也可能激活孤束核葡萄糖敏感和胰島素敏感神經元，從而升高體內胰島素水平，降低血糖水平［16］。也有研究提示迷走神經刺激通過觸發褪黑激素的節律性分泌，調節葡萄糖代謝，從而發揮降血糖作用［17］。

炎性反射是同時調控免疫和代謝系統的主要神經途徑，而迷走神經是炎性反射弧中的主要構成部分。炎性反射的概念也提示了迷走神經在控制免疫功能和抗炎反應中的關鍵作用［18］。因此通過刺激耳迷走神經可以實現對免疫反應的調節［19］，起到抗炎效應，改善糖尿病患者的慢性炎癥狀態。此外，迷走神經介導的耳皮內刺可以增強迷走神經活性，減輕內皮細胞炎性反應，從而治療糖尿病血管病變為核心的多系統并發癥。這可能是耳皮內刺除了降低餐后血糖負荷外，對糖尿病患者的潛在助益。由此說明，耳皮內刺在降低2型糖尿病患者餐后血糖水平以及代謝等相關疾病方面具有良好的前景。

侵入性迷走神經刺激［12］和經皮迷走神經刺激［13］的應用，提示迷走神經刺激對癲癇、抑郁、焦慮、偏頭痛、認知障礙等疾病有治療作用。耳皮內刺作為一種新的迷走神經刺激技術，也有望應用于這些疾病，且可以明顯節約醫療成本，具有潛在的經濟和社會效益。

綜上所述，耳皮內刺可明顯降低2型糖尿病患者的早餐后2 h血糖水平，為臨床治療提供了新思路。真針刺干預對早餐后4 h血糖水平也有降低作用，但此結果并未體現于所有組別，后期研究可以考慮增加樣本量，以明確耳皮內刺對早餐后2 h血糖水平的降低作用。

作者貢獻：劉曉茹、王紅、李立坤、姜勁峰進行文章的構思與設計；劉曉茹、王紅、楊森進行研究的實施與可行性分析；劉曉茹、王紅、李立坤、楊森進行數據收集、整理，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂；劉曉茹、姜勁峰負責文章的質量控制及審校；姜勁峰對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。