總膽汁酸、甘膽酸測定聯合臍動脈血流在ICP孕期管理和妊娠結局中的價值研究

單款玲 鐘達財 肖杰文 李媧

【摘要】 目的：探討總膽汁酸、甘膽酸水平聯合臍動脈血流對妊娠期肝內膽汁淤積癥（ICP）孕婦孕期管理和妊娠結局的評估價值。方法：選取2016年5月-2019年5月在廣州市增城區婦幼保健院婦產科住院并分娩的ICP患者共98例（ICP組）。選取同期常規檢查健康的孕婦80例（對照組）。比較兩組血清總膽汁酸、甘膽酸水平;彩色多普勒超聲儀測定研究對象的臍動脈血流的收縮末期峰值/舒張末期峰值（S/D）比值;ICP患者入院后予以護肝降酶、補充營養物質、維生素C等常規治療，比較治療前后血清總膽汁酸、甘膽酸和S/D水平。詳細記錄在分娩后新生兒窒息、早產、胎兒宮內窘迫、羊水糞染的發生情況。對ICP孕婦血清總膽汁酸、甘膽酸、S/D與上述妊娠結局指標的相關性進行分析。結果：ICP組血清總膽汁酸、甘膽酸、S/D水平明顯高于對照組（P<0.01）;常規治療后，ICP孕婦血清總膽汁酸、甘膽酸、S/D水平顯著降低（P<0.01）;ICP組孕婦的新生兒窒息、早產、胎兒宮內窘迫、羊水糞染的發生率均明顯高于對照組（P<0.05）;ICP患者血清總膽汁酸、甘膽酸和S/D水平與新生兒窒息、早產、胎兒宮內窘迫、羊水糞染均呈正相關（P<0.01）。結論：總膽汁酸、甘膽酸測定聯合臍動脈血流對ICP患者的孕期管理及妊娠結局有重要臨床價值。

【關鍵詞】 妊娠肝內膽汁淤積癥 總膽汁酸 甘膽酸 臍動脈血流 妊娠結局

[Abstract] Objective： To investigate the value of total bile acid and glyceric acid combined with umbilical artery blood flow in pregnancy management and pregnancy outcome of intrahepatic cholestasis of pregnancy （ICP）. Method： Ninety-eight ICP patients had hospital stay and delivery in department of obstetrics and gynecology of Zengcheng District Maternal and Child Health Care Hospital in Guangzhou from May 2016 to May 2019 were collected as the ICP group. A total of 80 healthy pregnant women with routine examination during the same period were selected as control group. Serum levels of total bile acid and glycine acid were compared between two groups. The color doppler ultrasound was employed to detect the ratio of end-systolic peak/end-diastolic peak （S/D） of blood flow in umbilical artery. After admission， ICP patients were routinely treated with liver protection and enzyme lowering， nutrient supplementation and vitamin C， and the serum total bile acid， glycine acid， and S/D were compared before and after treatment. The incidence of neonatal asphyxia， preterm delivery， fetal distress， and amniotic fluid fecal contamination were recorded. The correlation of serum total bile acid， glycine acid， and S/D with these pregnancy outcome indicators in ICP patients was analyzed. Result： Serm levels of total bile acid， glyceric acid， and S/D in the ICP group were significantly higher than those in the control group （P<0.01）. After routine treatment， levels of total bile acid and glycine acid in serum， and S/D were obviously decreased in ICP patients （P<0.01）. The incidence of neonatal asphyxia， preterm delivery， fetal distress and amniotic fluid fecal contamination in the ICP group was obviously higher than those in the control group （P<0.05）. Levels of total bile acid and glycine acid in serum and S/D levels in ICP patients were positively correlated with these pregnancy outcome indicators （P<0.01）. Conclusion： The measurement of total bile acid and glyceric acid combined with umbilical artery blood flow have an important clinical value in pregnancy management and pregnancy outcome of ICP patients.

妊娠肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）為常見高危妊娠疾病的一種，以皮膚瘙癢、黃疸、肝功能異常等為主要臨床表現[1]。多數孕婦在妊娠終止后上述ICP癥狀會自行哮喘，但癥狀較重者對妊娠結局產生不良影響，如引起早產、胎兒宮內窘迫、新生兒窒息等[2]。據報道我國范圍內ICP的發生率在0.8%～12%[3]。ICP的發生可能與妊娠期孕婦體內雌激素升高、遺傳性、環境等均存在一的定相關性[4]。目前ICP的診斷主要參照生化指標測定進行推測，甘膽酸、總膽汁酸在ICP孕婦癥狀出現數周后即顯著升高，也是臨床證實為監測ICP的一種有效指標[5]。同時ICP孕婦的胎盤血流灌注量較正常時降低，臍動脈血流量也不足，引起缺血、缺氧，從而引發早產、胎兒窘迫等不良妊娠結局[6]。本研究對ICP孕婦總膽汁酸、甘膽酸、臍動脈血流變化與不良妊娠結局的相關性進行研究，以期為ICP診斷及治療提供一定的指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年5月-2019年5月在廣州市增城區婦幼保健院婦產科住院并分娩的ICP患者98例作為ICP組。入組標準：（1）符合第九版《中華婦產學》[7]中ICP診斷標準;（2）年齡20～40歲;（3）單胎妊娠。排除標準：（1）伴有惡性腫瘤者;（2）伴妊娠期糖尿病、高血壓等;（3）合并心血管、肝、腎、肺等嚴重功能障礙。納入孕婦年齡22～40歲，平均（35.90±6.31）歲;初產婦77例，經產婦21例;孕期：孕中期（13周≤孕期<29周）55例、孕晚期（29周≤孕期≤39周）43例。篩選同期常規檢查的健康孕婦80例為對照組，年齡21～39歲，平均（35.61±8.13）歲;初產婦67例，經產婦13例;孕期：孕中期44例、孕晚期36例。兩組孕婦的年齡、產次、孕期資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。孕婦均知情，并自愿簽署研究同意書。

1.2 研究方法

（1）兩組血清總膽汁酸、甘膽酸水平。清晨在兩組研究對象空腹狀態下采集靜脈血，3 000 r/min離心15 min取血清標本，將血清保存在-70 ℃冰箱待檢;采總膽汁酸試劑盒由四川邁克生物科技有限公司提供，總膽汁酸參考范圍0～10 μmol/L，甘膽酸由浙江美迪生物工程有限公司提供，甘膽酸參考范圍0.4～2.98 mg/L。（2）兩組臍動脈血流指標。采取彩色多普勒超聲儀（三星X6）檢測收縮末期峰值（S）/舒張末期峰值（D），參考范圍0～3。（3）治療方法。ICP患者入院后予以護肝降酶，補充營養物質、維生素C等常規治療;250 mg熊去氧膽酸（生產廠家：德國?？怂帍S，規格：0.25 g/粒），口服，3次/d。比較治療前后血清總膽汁酸、甘膽酸和S/D水平。（4）兩組妊娠結局。詳細記錄兩組孕婦分娩后的新生兒窒息、早產、胎兒宮內窘迫、羊水糞染的發生率。

1.3 統計學處理

使用統計軟件SPSS 19.0分析數據，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用字2檢驗，相關性分析采取Pearson法;P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清總膽汁酸、甘膽酸和臍動脈血流S/D水平比較

ICP組患者血清總膽汁酸、甘膽酸和S/D水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），見表1。

2.2 ICP患者治療前后血清總膽汁酸、甘膽酸和S/D水平比較

治療后，ICP患者血清總膽汁酸、甘膽酸和S/D水平降低，差異有統計學意義（P<0.01），見表2。

2.3 兩組妊娠結局比較

ICP組孕婦的新生兒窒息、早產、胎兒宮內窘迫、羊水糞染的發生率均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4 ICP患者血清總膽汁酸、甘膽酸和S/D水平與妊娠結局相關性分析

ICP患者血清總膽汁酸、甘膽酸和S/D水平與新生兒窒息、早產、胎兒宮內窘迫、羊水糞染均呈正相關（P<0.01），見表4。

3 討論

ICP發病機制與孕婦體內雌、孕激素的代謝負荷增加有關，其引起肝膽系統代謝障礙，加之雌激素與肝細胞表面受體結合，使胞膜表面膽固醇與磷脂的比例失調，導致膽汁排泄受阻，加重膽汁淤積[8]。雌激素也能夠抑制肝內酶活性，使膽汁代謝能力降低;孕激素通過舒張平滑肌，引起膽囊儲存和排空膽汁酸的能力發生障礙，則肝內膽汁的進一步淤積[9]。肝管內膽汁淤積致膽汁在腸肝循環內受阻，使膽汁酸、膽紅素等在血液中停留，出現皮膚瘙癢、肝酶等的異常。血清總膽汁酸、甘膽酸代謝受阻是引起ICP的基礎，患者血清總膽汁酸、甘膽酸水平可升高至正常臨界值的10～100倍。本次研究顯示，ICP組患者血清總膽汁酸、甘膽酸均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01），與目前相關文獻報道基本一致[10]。同時本研究檢測常規治療前后血清總膽汁酸、甘膽酸變化顯示，ICP患者治療后血清總膽汁酸、甘膽酸降低，差異有統計學意義（P<0.01）。從臨床治療角度進一步證實總膽汁酸、甘膽酸測定是ICP患者病情的有效評價指標之一。圍產兒發病甚或死亡是ICP最嚴重的并發癥，如早產、胎兒窘迫、圍產兒死亡、羊水糞染等[9]。本研究結果也顯示，ICP組孕婦的新生兒窒息、早產、胎兒宮內窘迫、羊水糞染的發生率均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。進一步的相關性分析發現，ICP患者血清總膽汁酸、甘膽酸與新生兒窒息、早產、胎兒宮內窘迫、羊水糞染均呈正相關;提示了總膽汁酸、甘膽酸測定對ICP患者的孕期管理及其妊娠結局具有重要評估價值。

ICP患者血中膽酸含量升高，其沉積在胎盤絨毛血管中，使絨毛血管收縮，絨毛間隙的母血流量減少，胎盤灌注不足，使臍動脈舒張末期血流量減少[11]。臍動脈是胎兒-胎盤循環的血管，隨著正常妊娠進展胎盤逐漸成熟，血管阻力下降，血流量增加[12]。臍動脈的S/D比值分別代表該動脈的收縮期峰值流速（S）即血流量和舒張末期流速（D）即血管阻力，臍動脈的S/D值下降反映了血流量增加，以保證胎兒正常發育的血液供應[13]。ICP孕婦的胎盤滋養層細胞腫脹，絨毛間質水腫，絨毛間腔狹窄及纖維素沉著，絨毛間腔血流減少，滋養層細胞運輸功能減弱，胎盤血流灌注不足，S/D值增高，以至發生早產、胎兒窘迫等[14]。本次研究顯示：ICP組患者S/D水平均高于對照組，差異有統計學意義（P<0.01）;常規治療后，ICP患者S/D水平降低，差異有統計學意義（P<0.01）;ICP患者血清總膽汁酸、甘膽酸和S/D水平與新生兒窒息、早產、胎兒宮內窘迫、羊水糞染均呈正相關。提示了臍動脈血流是ICP妊娠肝內膽汁淤積癥孕婦的孕期管理和妊娠結局的有效評價指標之一。

綜上所述，總膽汁酸、甘膽酸測定聯合臍動脈血流對ICP患者的孕期管理以及妊娠結局有重要臨床價值。

參考文獻

[1] Shukla A，Saxena P，Yadav A.Evaluation of serum Glutathione-S Transferase-Alpha as a Biomarker of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy[J].J Assoc Physicians India，2018，66（10）：42-44.

[2] Yang J，Chen C，Liu M，et al.Women successfully treated for severe intrahepatic cholestasis of pregnancy do not have increased risks for adverse perinatal outcomes[J].Medicine （Baltimore），2019，98（27）：e16214.

[3]李光梅.CG與TBA聯合診斷ICP及圍產兒結局評估的臨床價值[J].國際檢驗醫學雜志，2017，38（8）：1140-1141，1153.

[4]劉丹，朱清靜，萬十千，等.腺苷蛋氨酸聯合熊去氧膽酸治療妊娠肝內膽汁淤積癥的療效觀察[J].醫學綜述，2016，22（9）：1762-1764.

[5]韓利蓉，朱名超，余東陽.妊娠肝內膽汁淤積癥患者血清甘膽酸、總膽汁酸、丙氨酸氨基轉移酶水平分析[J/OL].中華臨床實驗室管理電子雜志，2016，4（1）：54-56.

[6] Batsry L，Zloto K，Kalter A，et al.Perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin versus singleton pregnancies：is plurality associated with adverse outcomes？[J].Arch Gynecol Obstet，2019，300（4）：881-887.

[7]曹澤毅.中華婦產學[M].第2版.北京：人民衛生出版社，2005：472-473.

[8]蒲洋洋，彭斌，杜成鳳，等.基于循證醫學方法評價妊娠肝內膽汁淤積癥生物標志物的診斷價值[J].重慶醫科大學學報，2015，40（10）：1275-1279.

[9]吳春華，尹天奇，馬李娜，等.ICP孕婦膽汁酸、肝酶指標對圍生兒預后的影響[J].河北醫藥，2017，39（18）：2808-2810.

[10]王金華.血清甘膽酸與總膽汁酸聯合檢測在妊娠肝內膽汁淤積癥的應用[J].中國冶金工業醫學雜志，2019，36（4）：381-382.

[11] Kim D J，Czosnyka M，Kim H，et al.Phase-shift between arterial flow and ICP pulse during infusion test[J].Acta Neurochir（Wien），2015，157（4）：633-638.

[12]楊佳麗，梁淑儀，洪碧珊.胎兒臍動脈和大腦中動脈阻力指標比值在預測胎兒宮內窘迫的臨床意義[J].黑龍江醫藥，2019，32（3）：630-632.

[13]邢少寧，符愛貞.彩超胎兒臍動脈及大腦中動脈血流頻譜檢測及對胎兒窘迫的診斷價值分析[J].中國婦幼保健，2019，34（8）：1891-1894.

[14]應佳微，吳亮，盛少琴.丹參川芎嗪注射液對孕晚期肝內膽汁淤積癥孕婦的治療作用[J].中國臨床藥理學與治療學，2018，23（4）：446-450.

（收稿日期：2019-12-30） （本文編輯：張亮亮）