血清血管生成素樣蛋白-3水平與新疆哈薩克族人群急性冠脈綜合征相關性研究

徐瑾媛 秦練

摘 要 目的：探討血清血管生成素樣蛋白-3（angiopoietin-like protein 3， ANGPTL3）水平與新疆哈薩克族人群急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）的相關性。方法：選擇已被明確診斷為ACS且經冠狀動脈造影檢查的新疆哈薩克族患者為研究對象，依據Gensini積分將研究對象分為病例組和對照組。結果：與對照組患者相比，病例組患者的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數、胰島素分泌指數和高密度脂蛋白水平沒有顯著差異，但體質指數和血清ANGPTL3、總膽固醇、三酰甘油、極低密度脂蛋白水平顯著更高。病例組患者的Gensini積分與體質指數和ANGPTL3、總膽固醇、極低密度脂蛋白水平均正相關，回歸分析顯示體質指數為ANGPTL3水平的影響因素。結論：血清ANGPTL3水平增高可能與新疆哈薩克族人群ACS的發生、發展相關，而體質指數是哈薩克族ACS患者ANGPTL3水平的影響因素。

關鍵詞 血清血管生成素樣蛋白-3 急性冠脈綜合征 Gensini積分

中圖分類號：R541.4 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）07-0039-04

Correlation between serum angiopoietin-like protein-3 level and acute coronary syndrome in population of Xinjiang Kazakh nationality*

XU Jinyuan**， QIN Lian***

（Department of Emergency， the First Hospital affiliated to Medicine College of Xinjiang Shihezi University， Xinjiang Shihezi 832000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the correlation between serum angiopoietin-like protein 3 （ANGPTL3） level and acute coronary syndrome （ACS） in population of Kazakh nationality of Xinjiang. Methods： The patients from Kazakh nationality who were diagnosed as ACS and further examined by arteriography were selected as the subjects of study， which were divided into a case group and a control group according to Gensini score. Results： There were no significant differences between the two groups in the levels of fasting blood glucose， fasting insulin and high density lipoprotein， insulin resistance index and insulin secretion index. However， the levels of ANGPTL3， body mass index （BMI）， total cholesterol， triacylglycerol， very low density lipoprotein were significantly higher in the case group than the control group. Regression analysis showed that BMI was the influencing factor of ANGPTL3 level. Conclusion： The increase of serum ANGPTL3 level may be related to the occurrence and development of ACS in Xinjiang Kazakh population while the BMI is the influencing factor of ANGPTL3 level in Kazakh ACS patients.

KEy WORDS serum ANGPTL3； acute coronary syndrome； Gensini score

近年來，心血管疾病的發病率逐漸增高，嚴重危害人們的生命和健康。在心血管疾病中，冠心病十分常見，其中急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome， ACS）相對危急，是醫院急診科、心血管內科的高致死性疾病。ACS的病理學變化基礎是冠狀動脈粥樣硬化，后者主要由脂質在動脈內皮下沉積并誘發平滑肌細胞和纖維基質組分的增殖所致。嚴重的血脂紊亂會促進動脈粥樣硬化的發生、發展。新疆地處中國西北，由于受到高鹽、高脂的飲食習慣和高寒的居住環境等因素的影響，新疆哈薩克族人群的冠心病發病率與漢族人群之間存在著顯著差異[1-3]。

血管生成素樣蛋白-3（angiopoietin-like protein 3， ANGPTL3）是在肝臟中表達的一種糖蛋白。研究發現，2型糖尿病肥胖患者的血清ANGPTL3水平顯著高于體重正常的患者，且ANGPTL3水平與體重呈正相關關系[4]。ANGPTL3通過與肝素競爭性結合而抑制脂蛋白脂酶的活性，從而影響動脈粥樣硬化的發生、發展[5-8]。脂蛋白脂酶是三酰甘油水解的限速酶，可降解乳糜微粒、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein， VLDL）中的三酰甘油[9-10]。ANGPTL3水平低，血脂水平也低[11]。

本研究以新疆哈薩克族ACS患者為對象，探討血清ANGPTL3水平與新疆哈薩克族人群ACS的相關性，為ACS的發病機制研究提供新的線索。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2017年9月—2018年10月在新疆石河子大學醫學院第一附屬醫院心內科住院且接受過冠狀動脈造影檢查的103例新疆哈薩克族ACS患者為研究對象。

納入標準：①符合2014年美國心臟病學會和美國心臟協會聯合發布的非ST段抬高型ACS患者管理指南[12]中的ACS診斷標準；②急診或住院期間接受過冠狀動脈造影檢查；③年齡在35 ～ 75歲間；④紐約心臟協會心功能分級為Ⅰ～Ⅱ級。

排除標準：①已被明確診斷為1或2型糖尿病、或嚴重糖耐量異常患者；②先天性心臟病、心肌病、嚴重心臟瓣膜病、肺源性心臟病合并肺動脈高壓、心力衰竭合并心源性休克患者；③惡性腫瘤且在接受化、放療治療患者；④嚴重肝、腎功能損害患者；⑤長期大量吸煙且戒煙時間<6個月的患者；⑥近1年內新發腦出血、腦梗死并接受過手術或溶栓治療的患者；⑦使用他汀類、抗血小板類和硝酸酯類藥物治療且停藥時間<2周的患者。

1.2 冠狀動脈造影檢查及Gensini積分[3]

所有患者均接受過冠狀動脈造影檢查。對患者冠狀動脈病變程度的評分標準為：冠狀動脈管腔狹窄≤25%，評分1分；狹窄26% ～ 50%，評分2分；狹窄51% ～ 75%，評分4分；狹窄76% ～ 90%，評分8分；狹窄 91% ～ 99%，評分16分；狹窄100%，評分32分。不同分支冠狀動脈病變的評分系數為：左主干病變，×5；前降支病變，近段×2.5，中段×1.5，遠段×1；對角支病變，第一對角支×1，第二對角支×0.5；回旋支病變，近段×2.5，遠段和后降支均×1；右冠病變，近、中、遠段均×1。患者某一分支冠狀動脈病變積分為該分支冠狀動脈病變程度評分與其評分系數之積。患者的Gensini積分為其各分支冠狀動脈病變積分之和。

依據Gensini積分[13]，將患者分為兩組：Gensini積分≤24分的42例患者為對照組，Gensini積分>24分的61例患者為病例組。

1.3 血清樣本檢測

1）血清ANGPTL3水平檢測 對所有患者均于入院第2天空腹抽取肘靜脈血10 ml，然后取5 ml，采用ANGPTL3 Elisa試劑盒，以酶聯免疫吸附法檢測患者血清ANGPTL3水平。

2）血清生化指標值檢測 以余下的患者空腹肘靜脈血5 ml為樣本，采用全自動生化檢測儀檢測患者的三酰甘油、總膽固醇、VLDL、空腹胰島素、空腹血糖等水平。計算患者的胰島素抵抗指數、胰島素分泌指數，其中胰島素抵抗指數=空腹胰島素水平（μIU/ml）×空腹血糖水平（mmol/L）/22.5，胰島素分泌指數=20×空腹胰島素水平（μIU/ml）/[空腹血糖水平（mmol/L）-3.5）]。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 一般資料比較

病例組與對照組患者的性別、年齡、血壓均無顯著差異（P均>0.05）。但與對照組相比，病例組患者的體質指數顯著更高（P<0.05，表1）。

2.2 兩組血清生化指標值比較

病例組與對照組患者的空腹血糖水平、空腹胰島素水平、胰島素抵抗指數、胰島素分泌指數、高密度脂蛋白水平均無顯著差異（P均>0.05）。但與對照組相比，病例組患者的總膽固醇、三酰甘油、VLDL、ANGPTL3水平均顯著更高（P均<0.05，表1）。

2.3 病例組患者Gensini積分與相關指標間的相關性分析

相關性分析顯示，病例組患者的Gensini積分與其體質指數和血清ANGPTL3、總膽固醇、三酰甘油、VLDL水平均呈正相關關系（r分別=0.526和0.392、0.431、0.480、0.373，P分別=0.002和0.009、0.021、0.041、0.010）。

2.4 病例組患者Gensini積分的影響因素分析

以病例組患者的血清ANGPTL3水平為因變量、其他影響因素為自變量進行多元線性逐步回歸分析，納入標準入=0.05，排除標準α出=0.10，納入的自變量有收縮壓、舒張壓、體質指數和空腹血糖、空腹胰島素、總膽固醇、三酰甘油、VLDL、高密度脂蛋白水平，最終體質指數進入回歸方程，回歸方程為y=83.25+ 2.17×體質指數。即：體質指數是影響患者Gensini積分的因素（表2）。

3 討論

ANGPTL3是一種由肝臟分泌的糖蛋白，在人肝臟中特異性表達，具有調節脂質代謝和促進血管生成的作用，尤以調節脂質代謝的作用最為突出。研究表明，ANGPTL3能經抑制脂蛋白脂酶活性而降低三酰甘油的清除率，從而使得三酰甘油水平增高[14]。本研究以無糖尿病及嚴重糖耐量異常的新疆哈薩克族ACS患者為研究對象，發現病例組患者的體質指數和血清ANGPTL3、總膽固醇、三酰甘油、VLDL水平均高于對照組患者，且相關性分析顯示病例組患者的Gensini積分與其血清ANGPTL3、總膽固醇、三酰甘油、VLDL水平均呈正相關關系，提示血清ANGPTL3水平和導致冠狀動脈病變的傳統危險因素一同參與了冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展。

Gensini積分考慮到了冠狀動脈病變的數目、狹窄程度和病變部位等因素，可較為客觀地評估冠狀動脈的病變程度。因此，本研究也選用Gensini積分來評估納入患者的冠狀動脈病變程度，冠狀動脈病變越嚴重，Gensini積分越高。本研究發現，病例組患者的Gensini積分與其血清ANGPTL3水平正相關（r=0.392，P=0.009），提示ACS患者的冠狀動脈病變程度與其血清ANGPTL3水平呈正相關關系，血清ANGPTL3水平增高會加劇新疆哈薩克族ACS患者的冠狀動脈病變程度。本研究還經多元線性逐步回歸分析顯示，體質指數是新疆哈薩克族ACS患者血清ANGPTL3水平增高的影響因素。

綜上所述，對新疆哈薩克族ACS患者，血清ANGPTL3水平增高會加劇他們冠狀動脈病變的發展。但本研究納入的患者數有限，這可能造成研究結果的偏倚，而高血清ANGPTL3水平加劇新疆哈薩克族ACS患者冠狀動脈病變的具體機制也待進一步研究揭示。

參考文獻

[1] 黃文軍， 劉俊明， 謝偉， 等. 漢族、維吾爾族、哈薩克族冠心病患者冠狀動脈病變的臨床研究[J]. 中國介入心臟病學雜志， 2012， 20（4）： 212-216.

[2] 馬儒林， 郭淑霞， 李妍， 等. 新疆哈薩克族成人血脂異常及其影響因素[J]. 中國公共衛生， 2012， 28（8）： 1009-1013.

[3] 秦練， 王忠， 楊蓉， 等. 哈薩克族、漢族冠心病患者血漿內臟脂肪素與冠狀動脈粥樣硬化程度的相關性[J]. 中國動脈硬化雜志， 2013， 21（11）： 1004-1008.

[4] Abu-Farha M， Al-Khairi I， Cherian P， et al. Increased ANGPTL3， 4 and ANGPTL8/betatrophin expression levels in obesity and T2D [J/OL]. Lipids Health Dis， 2016， 15（1）： 181[2019-05-23]. doi： 10.1186/s12944-016-0337-x.

[5] 田國平， 陳五軍， 何平平， 等. 脂蛋白酯酶研究進展及對動脈粥樣硬化的影響[J]. 生理科學進展， 2012， 43（5）： 345-350.

[6] Minicocci I， Montali A， Robciuc MR， et al. Mutations in the ANGPTL3 gene and familial combined hypolipidemia： a clinical and biochemical characterization [J]. J Clin Endocrinol metab， 2012， 97（7）： E1266-E1275.

[7] Tall AR. Increasing lipolysis and reducing atherosclerosis [J]. N Engl J Med， 2017， 377（3）： 280-283.

[8] Graham MJ， Lee RG， Brandt TA， et al. Cardiovascular and metabolic effects of ANGPTL3 antisense oligonucleotides [J]. N Engl J Med， 2017， 377（3）： 222-232.

[9] 彭娟， 尹衛東， 唐朝克. 脂蛋白脂酶的調控與功能及其致動脈粥樣硬化機制的研究新進展[J]. 中國動脈硬化雜志， 2014， 22（3）： 309-314.

[10] Fogelstrand P， Borén J. Retention of atherogenic lipoproteins in the artery wall and its role in atherogenesis [J]. Nutr metab Cardiovasc Dis， 2012， 22（1）： 1-7.

[11] Gusarova V， Alexa CA， Wang Y， et al. ANGPTL3 blockade with a human monoclonal antibody reduces plasma lipids in dyslipidemic mice and monkeys [J]. J Lipid Res， 2015， 56（7）： 1308-1317.

[12] Amsterdam EA， Wenger NK， Brindis RG， et al. 2014 AHA/ ACC Guideline for the Management of Patients with NonST-Elevation Acute Coronary Syndromes： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines [J]. J Am Coll Cardiol， 2014， 64（24）： e139-e228.

[13] Sinning C， Lillpopp L， Appelbaum S， et al. Angiographic score assessment improves cardiovascular risk prediction： the clinical value of SYNTAX and Gensini application [J]. Clin Res Cardiol， 2013， 102（7）： 495-503.

[14] Arca M， Minicocci I， Maranghi M. The angiopoietin-like protein 3： a hepatokine with expanding role in metabolism [J]. Curr Opin Lipidol， 2013， 24（4）： 313-320.