臨床藥師參與卡培他濱與替吉奧聯(lián)用導致嚴重不良反應救治的病例分析

李娟 方英立

摘 要 目的：探討臨床藥師在卡培他濱與替吉奧聯(lián)用導致嚴重不良反應的臨床判斷及對癥處理中所發(fā)揮的作用。方法：臨床藥師通過對卡培他濱與替吉奧聯(lián)用導致嚴重不良反應的病例分析，探討二者聯(lián)用與嚴重不良反應的相關性，提出氟尿嘧啶過量導致嚴重毒性的應對措施。結果：臨床藥師積極參與患者救治過程，對不合理醫(yī)囑進行干預，及時協(xié)助醫(yī)師調整患者給藥方案，患者病情得以好轉。結論：臨床藥師關注藥物不良反應，協(xié)助醫(yī)師保障臨床用藥安全。

關鍵詞 卡培他濱 替吉奧 不良反應 藥學監(jiān)護

中圖分類號：R979.12； R969.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）07-0054-04

Case analysis of clinical pharmacists participation in the treatment of severe adverse reactions caused by the combination of capecitabine with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules

LI Juan1， 2*， FANG Yingli1**

（1. Department of Clinical Pharmacy， Qilu Hospital of Shandong University， Jinan 250012， China； 2. Department of Clinical Pharmacy， the Second Hospital of Shandong University， Jinan 250033， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the role of clinical pharmacists in the clinical judgment and symptomatic treatment of severe adverse reactions caused by the combination of capecitabine with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules. Methods： The clinical pharmacist analyzed the case of severe adverse reactions caused by the combination of capecitabine with tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules， explored the correlation between the combined use of two drugs and the occurrence of serious adverse reactions and then proposed countermeasures for serious adverse reactions caused by excessive fluorouracil. Results： The clinical pharmacist actively participated in the patient treatment process， intervened with unreasonable doctors orders during the treatment process and assisted the doctor to adjust the patients dosing schedule in time， which finally made the patients conditions to be improved. Conclusion： Clinical pharmacists can assist physicians in ensuring the safety of clinical medication by focusing on adverse drug reactions.

KEy WORDS capecitabine； tegafur， gimeracil and oteracil potassium capsules； adverse reactions； pharmaceutical care

氟尿嘧啶（5-FU）是消化道惡性腫瘤的主要治療藥物之一，由于超劑量應用、代謝酶缺乏或聯(lián)合用藥等原因導致體內5-FU過量，可誘發(fā)嚴重、致命的毒性[1]?？ㄅ嗨麨I是5-FU的一種前藥，口服后在肝臟和腫瘤組織活化，轉化為5-FU發(fā)揮抗腫瘤作用，主要用于結直腸癌、乳腺癌、胃癌的治療[2]。替吉奧是由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）、奧替拉西鉀（Oxo）按照1∶0.4∶1的摩爾比組成的復方制劑，主要用于胃癌及頭頸部腫瘤的治療[3]?？ㄅ嗨麨I和替吉奧均是在體內不同酶的作用下轉化為 5-FU，進而發(fā)揮抗腫瘤作用，均屬于氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物。氟尿嘧啶類藥物同時應用會導致5-FU血藥濃度明顯升高，出現(xiàn)嚴重不良反應，甚至危及患者生命。本文為臨床藥師參與一例氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合應用出現(xiàn)嚴重不良反應的患者的救治過程的案例分析，旨在為患者安全應用氟尿嘧啶類藥物提供警示。

1 病例資料

患者，男，73歲，體質量51 kg。因“胃癌、直腸癌6周期化療后十余天，出現(xiàn)口周血泡3天”入院。

患者于2018年12月開始無明顯誘因出現(xiàn)大便帶血，為鮮紅色，不成形。2019-01-18患者行腸鏡及胃鏡檢查，病理報告為：（胃竇）局灶性黏膜內腺癌；（乙狀結腸）腺癌。2019-01-24患者接受腹腔鏡下根治性遠端胃切除（畢Ⅱ）+直腸癌根治術（Dixon術式）?；颊哂?019-03-26—2019-06-22應用奧沙利鉑100 mg d1+替吉奧50 mg bid d1～d14方案化療4周期，療效評價為穩(wěn)定。2019-07-30—2019-08-27患者應用奧沙利鉑150 mg d1+卡培他濱1.5 g bid d1～d14方案化療2周期，患者耐受可，未出現(xiàn)明顯不良反應。2019-08-29始患者在家中自行服用卡培他濱（1.5 g bid）及替吉奧（50 mg bid）3 d。因出現(xiàn)口腔嚴重黏膜炎、腹瀉，患者自行停藥，于當?shù)鼐歪t(yī)。2019-09-09患者因嚴重口腔黏膜炎、手足綜合征、發(fā)熱而急診入院。

既往史：患高血壓病2年余，最高血壓180/80 mmHg，口服硝苯地平治療，控制可。否認糖尿病、冠心病史，否認肝炎、結核等傳染病病史及密切接觸史，否認重大外傷、其他手術、輸血史，無藥物、食物過敏史。

2019-09-10部分輔助檢查結果：血常規(guī)白細胞計數(shù)1.62×109/L，中性粒細胞0.74×109/L，血小板計數(shù)11×109/L。生化指標檢測：谷丙轉氨酶13 U/L，谷草轉氨酶18 U/L，谷氨酸脫氫酶10.6 U/L，g-谷丙酰基轉肽酶23 U/L，總膽紅素33.3 mmol/L，直接膽紅素11.9 mmol/L，間接膽紅素21.4 mmol/L，肌酐59 mmol/L，尿素氮8.7 mmol/L。

入院診斷：①直腸癌；②胃癌術后恢復期；③原發(fā)性高血壓；④白細胞減少；⑤血小板減少。

2 診療經過

患者入院后立即給予重組人粒細胞集落刺激因子針200 mg ih qd，重組人血小板生成素針15 000 IU ih qd，并多次輸血小板治療；患者存在出血風險，給予矛頭蝮蛇血凝酶針1單位 im qd；患者出現(xiàn)粒缺性發(fā)熱，給予物理降溫的同時應用去甲萬古霉素針0.4 g ivgtt qd，美羅培南針1 g ivgtt q8h，伏立康唑針0.2 g ivgtt q12h；給予注射用重組人白介素-11 0.5 mg 漱口 tid，、碳酸氫鈉注射液10 ml 漱口 qid及0.9%氯化鈉溶液10 ml 漱口tid，并加強口腔護理；給予奧美拉唑40 mg ivgtt qd抑酸保護胃黏膜；給予人血白蛋白12.5 g，ivgtt，q12h糾正低蛋白血癥。

2019-09-18臨床藥師接到會診邀請后，積極參與患者救治過程，判斷不良反應的相關因素，并及時對患者進行用藥教育。告知患者去甲萬古霉素需緩慢靜脈滴注，給藥過程中勿亂調滴速，如果出現(xiàn)類過敏反應如血壓降低、喘鳴、呼吸困難、皮疹、上部軀體發(fā)紅等癥狀要及時關輸液器并告知醫(yī)生。伏立康唑最為常見的不良事件為視覺障礙，用藥過程中若出現(xiàn)視覺改變、視覺增強、視力模糊、色覺改變和/或畏光等變化要及時告知醫(yī)生。伏立康唑還易導致皮疹及光過敏反應，建議伏立康唑治療期間避免強烈的陽光直射。并建議去甲萬古霉素0.4 g每日一次靜脈滴注，改為0.4 g每日2次應用，并提醒應重視患者營養(yǎng)治療。2019-09-23患者血象恢復正常（圖1）。2019-09-28患者出現(xiàn)室上性早搏，短陣房撲，N端腦鈉肽前體737.30 pg/ml。請心內科專家會診，給予患者胺碘酮150 mg，緩慢靜推。20 min后患者不適癥狀改善，隨后胺碘酮300 mg持續(xù)泵入。為減少靜脈液體量，醫(yī)囑將伏立康唑靜脈給藥改為口服給藥。次日患者心率恢復正常，改用琥珀酸美托洛爾緩釋片控制心率。2019-09-30 患者N端腦鈉肽前體降至291.5 pg/ml。整個治療過程中患者腎功能無明顯變化（圖2）。經過全面治療，患者感染得到有效控制，黏膜損傷、心臟毒性明顯緩解，于2019-10-03出院。

3 討論

3.1 不良反應發(fā)生機理與事件相關性分析

患者臨床診斷為胃癌、直腸癌。應用奧沙利鉑+替吉奧方案化療4周期，后換用奧沙利鉑+卡培他濱治療2周期，藥物選擇規(guī)范?；颊叱鲈汉笞孕型瑫r服用卡培他濱及替吉奧3 d，出現(xiàn)嚴重口腔潰瘍、腹瀉及Ⅳ度骨髓抑制。已知替吉奧可能會導致重度骨髓抑制，如粒細胞減少（癥狀：發(fā)熱、咽痛和全身不適）、白細胞減少、貧血及血小板減少和溶血性貧血，重度口腔炎、消化道潰瘍、消化道出血和消化道穿孔等不良反應。卡培他濱可導致貧血、骨髓抑制、口腔黏膜炎、手足綜合征等。上述藥物同時應用可致不良反應疊加，出現(xiàn)嚴重不良反應的幾率增加。

卡培他濱在肝臟經羧酸酯酶代謝成5 -脫氧-5-氟胞苷，后者經胞苷脫氨酶代謝成5 -脫氧-5-氟尿苷。胞苷脫氨酶過度活化，易導致5-FU過量[4]。二氫嘧啶脫氫酶（DPD）是代謝氟尿嘧啶的限速酶，體內80%以上的5-FU在肝臟經DPD代謝生成二氫氟尿嘧啶，再分解排出體外。它與5-FU的療效、清除及毒性反應密切相關[5-6]。替吉奧中的吉美嘧啶選擇性抑制5-FU 分解代謝酶DPD，故能提高5-FU的濃度。本病例中，患者既往單獨服用卡培他濱和替吉奧并未出現(xiàn)明顯不良反應，可排除DPD和胞苷脫氨酶異常導致5-FU過量，而將卡培他濱與替吉奧聯(lián)用3 d出現(xiàn)嚴重的血液毒性及黏膜損傷等不良反應，經對癥處理后各項指標趨于正常，黏膜損傷及心臟毒性明顯緩解。故認為患者出現(xiàn)的嚴重不良反應很可能與卡培他濱與替吉奧聯(lián)用，吉美嘧啶抑制DPD，導致5-FU濃度過高有關。

依據(jù)藥品不良反應因果關系評價原則：①患者出現(xiàn)嚴重骨髓抑制與應用卡培他濱及替吉奧有合理的時間關系；②符合卡培他濱及替吉奧常見的不良反應類型；③患者停用卡培他濱及替吉奧并積極對癥治療后血常規(guī)及黏膜損傷等逐漸恢復正常。參考國家藥品不良反應/時間評價標準，綜合分析認為：患者上述癥狀很可能為卡培他濱及替吉奧導致的不良反應。

3.2 5-FU導致嚴重骨髓抑制及黏膜炎的處理措施

5-FU血藥濃度異常升高的情況時有發(fā)生，包括機體清除5-FU功能受損、體內DPD缺乏、其他代謝酶編碼基因的遺傳變異、兩種或幾種氟尿嘧啶類藥物合用、5-FU劑量計算錯誤等[7]，需要臨床醫(yī)務人員高度重視。如果出現(xiàn)5-FU體內濃度明顯升高導致患者出現(xiàn)致命的不良反應，可采取處理措施，以將藥物對患者的損害降至最低。處理措施包括：氟尿嘧啶解毒劑的使用和不良反應的救治。

3.2.1 解毒劑的使用

尿苷三乙酸酯（Vistogard）是美國 FDA 于 2015-12-11批準用于癌癥化療藥物5-FU或卡培他濱用藥過量的緊急治療[8-9]，也可用于治療患者按照推薦劑量正常服用氟尿嘧啶類藥物后4 d內出現(xiàn)的嚴重的、甚至危及生命的中毒癥狀，同時適用于成人和兒童患者。

尿苷三乙酸酯可防止氟尿嘧啶類藥物造成的細胞損傷和死亡?；颊呷绻l(fā)生過量服用氟尿嘧啶類藥物的情況，不論是否已經出現(xiàn)中毒癥狀，均應盡早服用尿苷三乙酸酯，患者按推薦劑量正常服用氟尿嘧啶類藥物 4 d之內如果出現(xiàn)嚴重的中毒癥狀，也應盡快服用。尿苷三乙酸酯只能用于緊急情況，服用 5-FU、卡培他濱產生的普通不良反應不可采用尿苷三乙酸酯進行治療，因為該藥會抵消這兩種化療藥物的作用和功效。服用氟尿嘧啶類藥物 96 h（即 4 d）后采用尿苷三乙酸酯進行解毒的安全性與有效性不明。

該患者于2019-08-29家中自行服用卡培他濱及替吉奧，連用3 d，直至2019-09-09入院治療，該患者已錯過服用解毒劑尿苷三乙酸酯的最佳時機（96 h內服用）。因此，未給予解毒劑應用。

3.2.2 不良反應的救治措施

氟尿嘧啶類藥物出現(xiàn)不良反應的救治措施包括：①對于存在白細胞或中性粒細胞嚴重降低的患者應盡快給予粒細胞集落刺激因子，對于血小板嚴重降低的患者應給予促血小板生成素，甚至輸注血小板至血小板升至25×109/L；②給予抗生素治療，預防可能出現(xiàn)的細菌或真菌感染；③可以給予丙氨酰谷氨酰胺治療，以促進消化道黏膜修復，加強補液和維持水、電解質平衡；④隔離，病房每日紫外線消毒3次；⑤口腔護理：每日0.03%呋喃西林、3%碳酸氫鈉液和甲硝唑液交替漱口。棉簽沾生理鹽水清潔牙齒牙齦。潰瘍疼痛嚴重，加用20%甘露醇250 ml+5%利多卡因15 ml漱口液漱口；當口腔霉菌感染時，用3%碳酸氫鈉溶液漱口，并含服氟康唑；⑥做好患者心理指導[10]。

臨床藥師積極參與患者救治過程，對治療過程中不合理醫(yī)囑進行干預，并提供技術支持。臨床藥師在醫(yī)囑審核過程中發(fā)現(xiàn)去甲萬古霉素0.4 g ivgtt qd，查閱說明書發(fā)現(xiàn)腎功能正常的成人劑量應為每日0.8～1.6 g（80萬～160萬單位），分2～3次緩慢靜脈滴注。該患者腎功能正常，建議更改醫(yī)囑為去甲萬古霉素0.4 g ivdrip q12h，主管醫(yī)師采納。此外，臨床藥師重點關注更改去甲萬古霉素劑量后患者腎功能變化，圖2顯示用藥期間患者的腎功能無明顯變化。另外，該病例中患者存在嚴重口腔黏膜損傷，導致吞咽困難，進食量明顯下降，存在營養(yǎng)不足風險，應當進行營養(yǎng)支持治療。藥師參照腸外腸內營養(yǎng)臨床診療指南推薦意見，根據(jù)“If gut works，use it（只要胃腸道有消化吸收功能，就使用它）”指導原則，該患者胃腸道功能無明顯異常，只是存在口腔黏膜嚴重損傷而無法吞咽，故提醒主管醫(yī)師及時腸內營養(yǎng)治療，主管醫(yī)師采納。

氟尿嘧啶類藥物口服制劑保證治療效果的同時，給患者帶來了很大的便利，但是該類藥物聯(lián)合應用會導致氟尿嘧啶過量，給患者帶來巨大的安全隱患。作為臨床藥師要嚴格審核醫(yī)囑，對于存在氟尿嘧啶類藥物合并使用或存在潛在風險的醫(yī)囑及時提醒醫(yī)師。要加強對患者的用藥教育，提高患者的用藥依從性，避免患者自行用藥不當引起藥品不良事件，將用藥風險降至最低。

參考文獻

[1] Garcia RAG， Saydoff JA， Bamat MK， et al. Prompt treatment with uridine triacetate improves survival and reduces toxicity due to fluorouracil and capecitabine overdose or dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency[J]. Toxicol Appl Pharmacol， 2018， 353： 67-73.

[2] Lou Y， Wang Q， Zheng J， et al. Possible pathways of capecitabine-induced hand-foot syndrome[J]. Chem Res Toxicol， 2016， 29（10）： 1591-1601.

[3] 王樹濱， 吳煊， 陳曉秋， 等. 卡培他濱和替吉奧作為晚期胃癌一線誘導化療后維持治療的臨床觀察[J]. 中國腫瘤臨床， 2016， 43（20）： 913-917.

[4] Kuehr T， Ruff P， Rapoport BL， et al. Phase I/II study of firstline irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid Mayo clinic schedule in patients with advanced colorectal cancer[J/OL]. BMC Cancer， 2004， 4： 36. doi： 10.1186/1471-2407-4-36.

[5] 吳沛鴻， 徐玲. DPD、MTHFR和TS表達水平與氟尿嘧啶類藥物治療消化道腫瘤療效及預后關系的研究進展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學， 2019， 27（12）： 2192-2195.

[6] Roberto M， Romiti A， Botticelli A， et al. Evaluation of 5-fluorouracil degradation rate and pharmacogenetic profiling to predict toxicity following adjuvant Capecitabine[J]. Eur J Clin Pharmacol， 2017， 73（2）： 157-164.

[7] Ma WW， Saif MW， El-Rayes BF， et al. Emergency use of uridine triacetate for the prevention and treatment of lifethreatening 5-fluorouracil and capecitabine toxicity[J]. Cancer， 2017， 123（2）： 345-356.

[8] 夏訓明. 美國FDA批準Vistogard作為癌癥化療藥物氟尿嘧啶和卡培他濱的解毒劑[J]. 廣東藥學院學報， 2015， 31（6）： 802.

[9] Ison G， Beaver JA， McGuinn WD Jr， et al. FDA approval： uridine triacetate for the treatment of patients following fluorouracil or capecitabine overdose or exhibiting early-onset severe toxicities following administration of these drugs[J]. Clin Cancer Res， 2016， 22（18）： 4545-4549.

[10] 呼君瑜， 韓新彥. 侵蝕性葡萄胎氟尿嘧啶化療致重度骨髓抑制搶救成功1例[J]. 實用醫(yī)學雜志， 2012， 28（16）： 2720.