川芎嗪對(duì)血管內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展

李芳芳 張琪

[摘要] 血管內(nèi)皮的受損程度與高血壓等心血管疾病的發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)。高血壓、冠心病以及動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病均會(huì)出現(xiàn)不同程度的血管內(nèi)皮損傷，保護(hù)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞是心血管疾病防治的關(guān)鍵。川芎嗪是從中草藥川芎中提取的一種生物堿，具有生物活性和多種藥理作用。其藥理作用包括延緩內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管新生、抗炎、抗氧化等，可用于治療高血壓病引起的血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。本文綜述了川芎嗪抗高血壓病血管內(nèi)皮損傷的作用機(jī)制及其研究進(jìn)展，為川芎嗪治療心腦血管病的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 川芎嗪;血管內(nèi)皮損傷;血管新生;氧化應(yīng)激

[中圖分類(lèi)號(hào)] R965? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（b）-0025-04

[Abstract] The degree of vascular endothelial injury is closely related to the development of cardiovascular diseases such as hypertension. Many kinds of cardiovascular diseases， such as hypertension， coronary heart disease and atherosclerosis， will present different degrees of vascular endothelial injury， and the protection of injured endothelial cells is the key to the prevention and treatment of cardiovascular diseases. Tetramethylpyrazine is a kind of alkaloid extracted from Chinese herbal medicine Ligusticum chuanxiong Hort.. It has biological activity and many pharmacological effects. Its pharmacological effects include， delaying endothelial cell apoptosis， promoting angiogenesis， anti-inflammatory， antioxidant， etc. It can be used to treat the changes in vascular structure and function caused by hypertension. This article reviews the research progress of Tetramethylpyrazine against vascular endothelial injury in hypertension， and provides scientific basis for the clinical application of Tetramethylpyrazine in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases.

[Key words] Tetramethylpyrazine; Vascular endothelial injury; Angiogenesis; Oxidative stress

高血壓病屬于心血管系統(tǒng)的常見(jiàn)病，是一種受多種要素影響的慢性階段性疾病，具有較高的發(fā)病率和致死率，持續(xù)性高血壓容易導(dǎo)致血管功能病變以及血管結(jié)構(gòu)病變。血管內(nèi)皮細(xì)胞位于血管內(nèi)面，是一層扁平上皮細(xì)胞，具有調(diào)節(jié)血管通透性與緊張性、凝血與抗凝血、平滑肌增殖與遷移的作用，并參與免疫反應(yīng)，且能分泌多種生長(zhǎng)因子，對(duì)于血管功能的正常發(fā)揮至關(guān)重要[1-2]。血管內(nèi)皮受損后，其分泌功能和屏障作用會(huì)減弱，高血壓、冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病均會(huì)出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮損傷的機(jī)制主要涉及血管舒縮狀態(tài)失衡、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、血管新生、炎癥、氧化應(yīng)激等。

川芎（Ligusticum chuanxiong Hort.）最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，屬傘形科植物，臨床應(yīng)用歷史悠久。川芎嗪（2，3，5，6-四甲基吡嗪，Tetramethylpyrazine，TMP）是川芎的主要有效成分之一，是從其根莖中提取的一種活性生物堿，TMP在我國(guó)已廣泛應(yīng)用于治療高血壓等心血管疾病[3]。研究顯示，TMP具有延緩細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管新生、抗炎、抗氧化等多種藥理作用[4-5]。為了進(jìn)一步研究TMP抗血管內(nèi)皮損傷的作用機(jī)制，本文重點(diǎn)綜述了TMP抗血管內(nèi)皮損傷的作用機(jī)制以及研究進(jìn)展，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 一氧化氮（NO）與內(nèi)皮素（ET）

血管內(nèi)皮細(xì)胞可參與合成并分泌多種活性物質(zhì)，最主要的有NO和ET-1，其可調(diào)節(jié)血管的舒縮狀態(tài)。在生理狀態(tài)下，ET與NO始終保持著平衡，從而維持血管的正常舒縮，是體現(xiàn)血管內(nèi)皮功能的代表性指標(biāo)[6]。高血壓病在發(fā)展過(guò)程中，ET與NO失衡，血管收縮占據(jù)了主導(dǎo)地位，從而使血壓升高，造成血管內(nèi)皮功能損害。有研究顯示，TMP能夠使ET與NO維持動(dòng)態(tài)平衡，F(xiàn)eng等[7]發(fā)現(xiàn)TMP可使肺動(dòng)脈高壓患者血漿中的NO水平上升，ET-1水平下降。TMP可使缺氧誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）損傷的ET水平下降，NO水平上升，進(jìn)而調(diào)節(jié)血管舒縮功能[8]。Li等[9]通過(guò)建立大鼠慢性酒精性腦病模型，發(fā)現(xiàn)TMP可降低ET-1水平，還可以增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，提高學(xué)習(xí)能力，這些結(jié)果提示，TMP對(duì)慢性酒精性腦病的治療作用可能與調(diào)節(jié)ET-1水平和VEGF表達(dá)有關(guān)。方浩[10]研究顯示，TMP通過(guò)下調(diào)ET-1水平進(jìn)而保護(hù)妊娠期高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞。TMP可通過(guò)影響環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）的分泌進(jìn)一步影響血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，從而舒張血管[11]。TMP通過(guò)下調(diào)ET水平和上調(diào)NO水平來(lái)平衡血管舒縮狀態(tài)。

6 小結(jié)

中草藥川芎，在我國(guó)已應(yīng)用上千年，臨床應(yīng)用極其廣泛，臨床療效確切。川芎的主要成分TMP，在當(dāng)代藥理研究中，應(yīng)用廣泛，價(jià)值極高。TMP保護(hù)血管內(nèi)皮損傷的作用機(jī)制可能與平衡血管舒縮狀態(tài)、延緩內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管新生、抗炎、抗氧化等多種作用有關(guān)。盡管對(duì)TMP的現(xiàn)代藥理作用研究眾多，相對(duì)深入，也有對(duì)其衍生物及與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道，但相對(duì)較少，機(jī)制尚不明確。應(yīng)加強(qiáng)這些方面的研究工作，開(kāi)發(fā)出藥效更好、穩(wěn)定性更強(qiáng)的TMP使用制劑，進(jìn)一步詳細(xì)闡明TMP保護(hù)血管內(nèi)皮損傷的機(jī)制，為T(mén)MP在臨床治療心腦血管病方面提供更加科學(xué)有效的依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 楊敏，李慧，朱博文，等.川芎嗪抑制血管重塑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，38（3）：379-383.

[2]? 李萍.血管內(nèi)皮細(xì)胞病理生理作用的研究進(jìn)展[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2014，24（4）：1-7.

[3]? Guo M，Liu Y，Shi D，et al. Cardiovascular Actions and Therapeutic Potential of Tetramethylpyrazine （Active Component Isolated? from Rhizoma Chuanxiong）：Roles and Mechanisms [J]. Biomed Res Int，2016，2016（2016）：2430329.

[4]? 蔣躍絨，陳可冀.川芎嗪的心腦血管藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（5）：707-711.

[5]? 馬玉，馬先林.川芎嗪對(duì)心血管的藥理作用、臨床應(yīng)用及其效果分析[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（30）：213-219.

[6]? Smiljic S. The clinical significance of endocardial endothelial dysfunction [J]. Medicina （Kaunas），2017，53（5）：295-302.

[7]? Feng EZ，Yang SY，Huang NX，et al. Plasma endothelin-1 and nitric oxide correlate with ligustrazine alleviation of pulmonary artery hypertension in patients of chronic cor pulmonale from high altitude plateau during acute exacerbation [J]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi，2014， 30（6）：532-537.

[8]? 張國(guó)平，孫梅，楊潔紅，等.川芎嗪對(duì)缺氧人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞抗凝和纖溶功能的影響[J].中草藥，2008，39（1）：71-73.

[9]? Li H，Yang X，Shi W，et al. Protective Effects of Tetramethylpyrazine on Cerebrovascular Regulations in Rats with Chronic Alcoholic Encephalopathy [J]. Biomed Environ Sci，2015，28（9）：691-695.

[10]? 方浩.川芎嗪對(duì)妊娠高血壓疾病患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和腎功能的影響[J].中國(guó)藥師，2010，13（3）：403-404.

[11]? 陳秋芳，朱曉峰，韓莉，等.丹參川芎嗪注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析[J].中成藥，2016，38（2）：272-277.

[12]? Gao K，Shen Z，Yuan Y，et al. Simvastatin inhibits neural cell apoptosis and promotes locomotor recovery via activation of Wnt/beta-catenin signaling pathway after spinal cord injury [J]. J Neurochem，2016，138（1）：139-149.

[13]? Hu JZ，Wang XK，Cao Y，et al. Tetramethylpyrazine Facilitates Functional Recovery after Spinal Cord Injury by Inhibiting MMP2，MMP9，and Vascular Endothelial Cell Apoptosis [J]. Curr Neurovasc Res，2017，14（2）：110-116.

[14]? Qing L，Wu P，Zhou Z，et al. Tetramethylpyrazine improved the survival of multiterritory perforator flaps by inducing angiogenesis and suppressing apoptosis via the Akt/Nrf2 pathway [J]. Drug Des Devel Ther，2019，13：1437-1447.

[15]? Yang C，Xu Y，Zhou H，et al. Tetramethylpyrazine protects CoCl2-induced apoptosis in human umbilical vein endothelial cells by regulating the PHD2/HIF/1α-VEGF pathway [J]. Mol Med Rep，2016，13（2）：1287-1296.

[16]? Chandra J，Samali A，Orrenius S. Triggering and modulation of apoptosis by oxidative stress[J]. Free Radic Biol Med，2000，29（3/4）：323-333.

[17]? Yang G，Qian C，Wang N，et al. Tetramethylpyrazine Protects Against Oxygen-Glucose Deprivation-Induced Brain Microvascular Endothelial Cells Injury via Rho/Rho-kinase Signaling Pathway [J]. Cell Mol Neurobiol，2017，37（4）：619-633.

[18]? Cheng XR，Zhang L，Hu JJ，et al. “Neuroprotective effects of tetramethylpyrazine on hydrogen peroxide-induced apoptosis in PC12 cells” [J]. Cell Biol Int，2007，31（5）：438-443.

[19]? Li WM，Liu HT，Li XY，et al. The Effect of Tetramethylpyrazine on Hydrogen Peroxide-Induced Oxidative Damage in Human Umbilical Vein Endothelial Cells [J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol，2010，106（1）：45-52.

[20]? 周沐科，何俐，吳波，等.大川芎丸對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌水平的影響[J].中國(guó)臨床康復(fù)，2004，8（19）：3842-3843，3918.

[21]? Yuan R，Shi WL，Xin QQ，et al. Tetramethylpyrazine and Paeoniflorin Inhibit Oxidized LDL-Induced Angiogenesis in Human Umbilical Vein Endothelial Cells via VEGF and Notch Pathways [J]. Evid Based Complement Alternat Med，2018，2018：3082507.

[22]? Jiang Yn，Liu C，Chen WH，et al. Tetramethylpyrazine enhances vascularization and prevents osteonecrosis in steroid-treated rats [J]. Bio Med Res Int，2015，315850：1-12.

[23]? Hong M，Shi H，Wang N，et al. Dual Effects of Chinese Herbal Medicines on Angiogenesis in Cancer and Ischemic Stroke Treatments：Role of HIF-1 Network [J]. Front Pharmacol，2019，10（696）：1-17.

[24]? Mehmood K，Zhang H，Li K，et al. Effect of tetramethylpyrazine on tibial dyschondroplasia incidence，tibial angiogenesis，performance and characteristics via HIF-1α/VEGF signaling pathway in chickens [J]. Sci Rep，2018，8（2495）：1-10.

[25]? Liang X，Zhou H，Ding Y，et al. TMP Prevents Retinal Neovascularization and Imparts Neuroprotection in an Oxygen-Induced Retinopathy Model [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2012，53（4）：2157-2169.

[26]? Wang Y，Zhu H，Tong J，et al. Ligustrazine improves blood circulation by suppressing Platelet activation in a rat model of allergic asthma [J]. Environ Toxicol Pharmacol，2016，45：334-339.

[27]? Zhu X，Wang K，Zhang K，et al. Tetramethylpyrazine Protects Retinal Capillary Endothelial Cells（TR-iBRB2） against IL-1β-Induced Nitrative/Oxidative Stress [J]. Int J Mol Sci，2015，16（9）：21775-21790.

[28]? Sun MY，Zhang M，Chen SL，et al. The Influence of Hyperlipidemia on Endothelial Function of FPN1 Tek-Cre Mice and the Intervention Effect of Tetramethylpyrazine [J]. Cell Physiol Biochem，2018，47（1）：119-128.

[29]? Wu X，Zhang F，Xiong X，et al. Tetramethylpyrazine Reduces Inflammation in Liver Fibrosis and Inhibits Inflammatory Cytokine Expression in Hepatic Stellate Cells by Modulating NLRP3 Inflammasome Pathway [J]. IUBMB Life，2015，67（4）：312-321.

[30]? Chen AF，Chen DD，Daiber A，et al. Free radical biology of the cardiovascular system [J]. Clin Sci（Lond），2012， 123（2）：73-91.

[31]? Salisbury D，Bronas U. Reactive oxygen and nitrogen species：impact on endothelial dysfunction [J]. Nurs Res，2015，64（1）：53-66.

[32]? Bedard K，Krause KH. The NOX family of ROS-generating NADPH oxidases：physiology and pathophysiology [J]. Physiol Rev，2007，87（1）：245-313.

[33]? Ni Xj，Wong SL，Wong CM，et al. Tetramethylpyrazine Protects against Hydrogen Peroxide-Provoked Endothelial Dysfunction in Isolated Rat Aortic Rings：Implications for Antioxidant Therapy of Vascular Diseases [J]. Evid Based Complement Alternat Med，2014，2014（2）：627181.

（收稿日期：2019-09-04? 本文編輯：封? ?華）