如何從源頭降低我國肝細胞癌發病率

劉建軍　劉建國　劉常林　陳志平　牛蓓

【摘要】肝細胞癌（HCC）已占全球癌癥死亡的第3位，其中半數以上病例在中國。目前我國HCC發病率仍無下降趨勢，如何從源頭降低HCC發病率至關重要。該文重點討論了肝功能正常HBV攜帶者抗病毒治療及他汀類藥物干預非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病是否可以從源頭降低相關HCC發病率等問題，并根據理論依據及臨床觀察資料提出可行性報告，旨在從源頭降低HCC發病率。

【關鍵詞】乙型肝炎病毒攜帶者;抗病毒治療;非酒精性脂肪性肝病;酒精性肝病;肝細胞癌

【Abstract】Hepatocellular carcinoma （HCC） is the third leading cause of cancer death worldwide， and more than half of the patients are from China. At present， the incidence of HCC in China is still not declining. How to reduce the incidence of HCC from the source is of significance. In this article， whether antiviral therapy for hepatitis B virus （HBV） carriers with normal liver function and statins intervention in non-alcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease could reduce the incidence of related HCC from the source was investigated. According to the theoretical basis and clinical observational data， the feasibility report was proposed to discuss how to lower the incidence of HCC from the source in China.

【Key words】Hepatitis B virus carrier;Antiviral therapy;Non-alcoholic fatty liver disease;Alcoholic liver disease;Hepatocellular carcinoma

肝細胞癌（HCC）占全球癌癥死因的第3位，其中半數以上病例在中國，仍是預后極差的惡性腫瘤之一[1]。現就如何從源頭降低我國HCC發病率提出討論。

一、肝功能正常HBV攜帶者抗病毒治療是否能降低HCC發病率

我國80% ～ 90% HCC患者病因基礎為HBV和丙型肝炎病毒（HCV）慢性感染，根據HCC發病年齡分析，預測我國HBV相關HCC多發生在HBV感染后30 ～ 50年之間，而80%的HCC患者有HBV感染背景[2]。HBV感染后發生HCC的風險并非“乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”模式，部分HBV感染者未經乙型肝炎和肝硬化階段而直接進入HCC期。筆者認為，導致這種現象的原因與慢性乙型肝炎（CHB）患者診斷缺乏肝臟組織病理學檢查，或肝功能正常及肝組織病理學檢查肝臟炎癥活動度< G2的患者未接受抗HBV治療有關。ALT升高患者抗病毒、抗炎治療后，即使ALT活性單位受到抑制，HBeAg陽性患者持續維持血清學轉換狀態，仍為HCC高發人群，只有HBeAg或HBsAg持續血清學轉換，才能降低HBV相關HCC發病率。我院近5年就醫的233例HBV相關HCC患者中，126例（54.1%）否認肝功能異常及抗病毒治療史，這一現象提示我們，ALT升高只能說明肝臟有急性炎癥改變，與是否發生HBV相關性HCC無關。而ALT水平不能完全反映肝臟炎癥活動性嚴重程度，因此，抗病毒治療才能從源頭降低HBV相關性HCC發生率，而抗HBV治療依據應是HBV DNA及其標志物，而不是ALT。

雖然對CHB診斷以ALT >2×ULN（正常值上限）及肝臟炎癥活動度> G2為依據，但因患者對肝臟穿刺活組織檢查依從性差，目前國內多以ALT為診斷依據，遠不能對HBV感染者肝臟是否受到損害及嚴重程度做出客觀判斷，這也是造成肝功能正常HBV感染者發生HCC主要原因。肝功能正常與否只能說明肝細胞是否存在“溶細胞性免疫損傷”或“非溶細胞性免疫損傷”，但目前沒有任何證據證明通過檢測ALT來證實與肝臟組織病理學改變的關系，說明ALT正常不能代表肝臟沒有“非溶細胞性免疫損傷”及炎癥改變的消失。因此，我們曾在2006年10月至2008年11月，對符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》慢性HBV及非活動性HBsAg攜帶者判斷標準的146例患者進行了肝臟穿刺活組織病理學檢查，其中HBeAg陽性69例、陰性77例，年齡分布于17 ～ 61歲，發現HBV及標志物陽性時間1 ～ 26年，既往檢查肝功能及肝膽脾超聲等均無異常改變[3]。146例HBV攜帶者肝臟組織病理學檢查結果均存在不同程度炎癥活動，其中< G1（有炎癥活動改變，但未達G1） 8例（5.5%）、G1 78例（53.4%）、G2 53例（36.3%）、G3 7例（4.8%），而肝臟炎癥活動的嚴重程度與年齡呈正相關，與HBV DNA水平無關或呈反比[4]。另有研究顯示，近半數肝功能正常慢性HBV感染者肝臟炎癥活動度> G2，HBV感染者無論是免疫耐受狀態還是非活動HBV攜帶者，肝損害不僅不會停止，還會隨年齡增長而逐漸加重[5-8]。還有研究顯示，慢性HBV攜帶者HCC的發生率較非HBV感染者高100倍[9]。

目前HBV攜帶者是否應行抗病毒治療仍有很多爭議。歐洲肝病學會自2009年后多次更新版CHB診療指南均建議ALT > 1×ULN可考慮抗病毒治療，而美國肝病學會與中華醫學會肝病學分會和感染病分會制訂CHB診療指南則強調ALT > 2×ULN給予抗病毒治療[10-11]。降低抗病毒治療標準或對HBV標志物陽性攜帶者給予抗病毒治療是否能降低相關HCC發病率？筆者根據40余年臨床觀察認為，嬰幼兒期感染HBV對肝細胞損害具有累加現象，是發生HCC的主要人群，HCC發生率上升至9% ～ 24%[12]。最近Zhu等[13]對18例1歲之前HBV感染嬰兒使用拉米夫定治療，于3、6、9和12個月，HBsAg累積轉陰率分別為39%、67%、78%和83%，這一觀察結果提示我們早期抗病毒治療可減少乙型肝炎慢性化。因此降低CHB患者抗病毒治療標準及對HBV攜帶者進行抗病毒治療，對防止HBV相關HCC發生有重要意義[14]。

二、他汀類藥物干預是否能降低非感染性肝病和HBV、HCV相關性HCC發病率

他汀類藥物是否能降低非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、酒精性肝病（ALD）及HBV、HCV相關HCC發病率的研究較多。目前雖然HBV與HCV相關HCC發病率有下降趨勢，但NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及ALD相關HCC發病資料越來越多，已成為我國隱源性肝硬化和HCC的重要原因之一。NAFLD肝硬化患者HCC年發病率約為1%左右[15]。部分NAFLD和NASH患者可不經過肝硬化階段直接演變為HCC，15% ～ 50% NAFLD相關HCC患者在診斷HCC時沒有肝硬化[16]。ALD演變成酒精性肝硬化多為HCC的癌前病變，每年約有1% ～ 2%的酒精性肝硬化患者并發HCC。通過這些資料分析及國內非感染性肝病相關HCC發病率的上升趨勢，從源頭解決非感染性相關HCC和HBV、HCV相關HCC一樣，是降低我國HCC發病率主要措施之一。

他汀類藥物降低HCC發病率作用機制仍在不斷研究中。美國加利福尼亞大學洛杉磯分校的Peter Tontonoz教授認為，膽固醇可以影響腸道干細胞的生長，反過來使腫瘤形成的速度加快了100倍以上，但沒有解釋其機制。目前多認為HCC與p53基因調控的3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）抑制甲羥戊酸途徑（MVP）競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶，使細胞內甲羥戊酸代謝途徑中止，細胞內膽固醇合成減少，降低膽固醇及類異戊二烯水平，直接或間接影響腫瘤的生物學有關[17]。這些研究說明，他汀類藥物通過靶向p53基因突變下游通路MVP抑制腫瘤發生。因他汀類藥物本身就是HMG-CoA還原酶抑制劑，有望從源頭降低我國NAFLD、ALD和HBV、HCV相關性HCC發病率。

根據上述情況分析，他汀類藥物從源頭降低HCC發病率值得我們關注。現有的研究已顯示他汀類藥物通過抑制腫瘤細胞增殖和黏附，誘導肝癌細胞凋亡及血管生成減少，減少非感染性肝病及HBV、HCV相關性HCC發病[18]。研究顯示，他汀類藥物可降低NAFLD及HBV、HCV相關HCC風險[19-20]。應用他汀類藥物的病毒性肝炎患者肝癌的發生風險降低了37%[21]。如接受核苷酸類藥物治療方案中加入他汀類藥物，可抑制腫瘤細胞增殖及血管增生等，顯著降低HBV相關HCC發生率，推測兩類藥物聯合使用對防止HBV相關HCC發生有協同作用[20]。他汀類藥物降低HCC發病率另外的作用機制可能與良好的抗炎癥和抗、逆轉肝纖維化，減少高脂血癥患者肝臟脂肪變，阻止NAFLD、ALD患者病情進展有關。而體外實驗也顯示了他汀類藥物抑制腫瘤細胞的增殖和黏附及誘導肝癌細胞凋亡，佐證了他汀類藥物降低HCC發生率的作用機制[22]。研究顯示他汀類藥物除能降低肝硬化失代償及死亡風險外，還能降低這些患者發生HCC的風險[23]。同時起到潛在的抗腫瘤及抑制HCC轉移、擴散作用，延長行肝動脈化學治療栓塞及放射治療和化學治療的HCC患者的生存期及提高其生活質量[24]。

近年研究發現了HCC的發生與脂質代謝紊亂密切相關。2型糖尿病患者脂質代謝異常服用他汀類藥物患者發生HCC風險比未服用者降低（OR = 6.05，95%CI 1.31 ～ 27.98），說明他汀類藥物通過改善2型糖尿病患者脂質代謝，降低了HCC風險。在此后的研究中將進一步證實他汀類藥物除降低血脂外，還能從源頭降低NAFLD、ALD相關HCC發病率的這一事實，讓我們共同為開拓新的防癌、抗癌思路努力！

關于他汀類藥物肝臟安全性問題：目前在國內，因考慮慢性肝病患者藥物清除率下降，導致血藥濃度升高及潛在肝臟損害作用，臨床醫師在慢性肝病中較少使用。但FDA已于2014年宣布了美國國家脂質協會（NLA）他汀類藥物安全性的評估結果，宣布服用他汀類藥物無需再常規監測肝功能，他汀類藥物引起肝衰竭每年的發生率僅為1/100萬，與普通人相當。也有薈萃分析顯示他汀類藥物可改善NAFLD患者血清ALT水平和肝臟超聲學改變[25]。Avins等[26]對93 106例慢性肝病（NAFLD、HBV、HCV等相關性慢性肝病）患者進行回顧性分析，結果顯示他汀類藥物不僅不增加肝臟毒性作用，反而對肝功能有一定保護作用。我們認為應用他汀類藥物時并非劑量越大其效果越好，目前國內使用他汀類藥物的用量有一定限制，如阿托伐他汀不超過40 mg/d為宜[27]。根據這些資料和我們臨床應用情況分析，他汀類藥物治療NAFLD、ALD、HBV及HCV等相關性肝損傷及代償性肝硬化引起轉氨酶輕度升高的患者安全性良好，引起嚴重藥物性肝損傷和肝衰竭罕見，值得我們重視。

三、小結與展望

目前我國HCC發病率仍無下降趨勢，NAFLD及ALD相關性HCC發病率上升。本文旨在探討如何從源頭降低HCC發病率，這些內容包括：①對HBV攜帶狀態及非活動性HBsAg攜帶者，無論ALT是否升高及肝臟炎癥活動度是否> G2均應給予核苷酸類藥物抗病毒治療，避免HBV對肝細胞損害的加重和防止HBV對新生肝細胞感染。②對CHB患者聯合使他汀類藥物防止p53基因突變，通過改善糖異生與脂質代謝等，從源頭降低HBV相關性HCC發生。③建議加強對合并高脂血癥的肝病患者的管控，從飲食、運動結構抓起，必要時或年齡> 40歲可藥物干預。NAFLD及ALD患者應用他汀類藥物，既能收到降低血脂，保護心、腦血管外，還能收到理想抗、逆轉肝纖維化，防止血管生成效果，對從源頭降低相關HCC的作用已突顯。④他汀類藥物對各種原因肝硬化及HCC患者相關并發癥的防治作用也引起了關注。

筆者就以上問題期待與同道們交流，為從源頭降低我國HCC發病率而共同努力！

參 考 文 獻

[1] 夏鋒，張大志.不典型增生結節與肝癌癌前病變.中華肝臟病雜志，2019，27（7）：481-482.

[2] 董菁，江家驥.肝炎病毒相關性肝細胞癌的抗病毒治療現狀與挑戰.臨床肝膽病雜志，2017，33（7）：1270-1273.

[3] 中華醫學會肝病學分會，感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志，2005，13（12）：881-891.

[4] 劉建軍，丁波，徐占浩，李新發，孫真，劉江，陳鳳永，程群，李華.慢性HBV與非活動性HBsAg攜帶者肝組織學特點與臨床關系.深圳中西醫結合雜志，2009，19（4）：216-219.

[5] 劉騰飛，李瓊潔，鄧春青，張繚云.肝功能正常慢性HBV感染者肝組織學炎癥程度相關因素分析.肝臟，2016，21（4）：273-276.

[6] 李偉，徐葵花，趙守松. ALT輕度升高的慢性HBV感染者臨床特征與病理學的關系.臨床肝膽病雜志，2017，33（11）：2123-2126.

[7] 丁洋，竇曉光.ALT正常的慢性乙型肝炎抗病毒治療策略.臨床肝膽病雜志，2018，34（5）：926-929.

[8] 劉立，劉春云，王霖，劉云華.低水平HBsAg患者肝組織病理學變化及其相關因素分析.中華肝臟病雜志， 2017， 25（7）：526-528.

[9] Bakhshinejad B， Sadeghizdeh M. Bacteriophages and their applications in the diagnosis and treatment of hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol， 2014，20（33）：11671-11683.

[10] 張晶巧，李苗苗，祁興順，曾慶磊.《2018年美國肝病學會乙型肝炎指南：慢性乙型肝炎預防、診斷和治療（更新）》摘譯.臨床肝膽病雜志，2018，34（4）：737-742.

[11] 中華醫學會肝病學分會，感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）.中華肝臟病雜志，2015，23（12）：888-905.

[12] 龍琴，姚云清，顏成果.慢性乙型肝炎病毒攜帶者抗病毒治療必要性的研究進展.中華肝臟病雜志，2016，24（6）：465-468.

[13] Zhu SS， Dong Y， Wang LM， Liu WW， Zhao P. Early initiation of antiviral therapy contributes to a rapid and significant loss of serum HBsAg in infantile-onset Hepatitis B. J Hepatol， 2019， 71（5）： 871-875.

[14] 劉建軍，智紅.慢性乙型肝炎患者HBeAg血清學轉換后治療問題.肝臟，2010，15（2）：142-143.

[15] Alswat KA， Fallatah HI， Al-Judaibi B， Elsiesy HA， Al-Hamoudi WK， Qutub AN， Alturaify N， Al-Osaimi A. Position statement on the diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease. Saudi Med J，2019，40（6）：531-540.

[16] Baffy G， Brunt EM， Caldwell SH. Hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease： an emerging menace. J Hepatol， 2012， 56（6）：1384-1391.

[17] 王芳，蔡璐，蔡豐豐，余自成.甲羥戊酸途徑抗腫瘤機制的研究進展.世界臨床藥學，2018，39（1）： 59-61.

[18] Pose E， Trbicka J， Mookerjee RP， Angeli P， Gines P. Statins： old drugs as new therapy for liver diseases？ J Hepatol，2019，70：194-202.

[19] Chen CI， Kuan CF， Fang YA， Liu SH， Liu JC， Wu LL， Chang CJ， Yang HC， Hwang J， Miser JS， Wu SY. Cancer risk in HBV patients with statin and metformin use： a population-based cohort study. Medicine（Baltimore）， 2015，94（6）：e462.

[20] Hsiang JC， Wong GL， Tse YK， Wong VW， Yip TC， Chan HL. Statin and the risk of hepatocellular carcinoma and death in a hospital-based hepatitis B-infected population： a propensity score landmark analysis. J Hepatol，2015，63（5）：1190-1197.

[21] Singh S， Singh， PP， Singh AG， Murad MH， Sanchez W. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer： a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology， 2013， 144（2）：323-332.

[22] Simon TG， Bonilla H， Yan P， Chung RT， Butt AA. Atorv-astatin and fluvastatin are associated with dose-dependent reductions in cirrhosis and hepatocellular carcinoma，among patients with hepatitis C virus： results from ERCHIVES. Hep-atology，2016，64（1）：47-57.

[23] Pollo-Flores P， Soldan M， Santos UC， Kunz DG， Mattos DE， da Silva AC， Marchiori RC， Rezende GF. Three months of simvastatin therapy vs. placebo for severe portal hyperension in cirrhosis： a randomized controlled trial. Dig Liver Dis，2015，47（11）：957-963.

[24] Shao JY， Lee FP， Chang CL， Wu SY. Statin-based palliative therapy for hepatocellular carcinoma. Medicine（Baltimore），2015，94（42）：e1801.

[25] Eslami L， Merat S， Malekzadeh R， Nasseri-Moghaddam S， Aramin H. Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Cochmne Database Syst Rev，2013，（27）： CD008623.

[26] Avins AL， Manos MM， Ackerson L， Zhao W， Murphy R， Levin TR， Watson DJ， Hwang PM， Replogle A， Levine JG. Hepatic effects of lovastatin exposure in patients with Liver disease： a retrospective cohort study. Drug Saf，2008，31（4）：325-334.

[27] Huang YW， Lee CL， Yang SS， Fu SC， Chen YY， Wang TC， Hu JT， Chen DS. Statins reduce the risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis B patients：anationwide cohort study. Liver，Am J Gastroenterol，2016，111（7）：976-985.

（收稿日期：2019-11-08）

（本文編輯：鄭巧蘭）