109例肺泡蛋白沉積癥臨床影像及病理特征分析

劉小琴 丁晶晶 趙琪 張英為 黃妹 邱玉英 苗立云 曹孟淑 代靜泓 曹敏 肖永龍 蔡后榮

資料與方法

一、一般資料

收集2011年01月至2019年03月在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院呼吸與危重癥醫學科經病理學明確診斷為肺泡蛋白沉積癥患者的臨床資料，共109例。

二、實驗室數據和輔助檢查

109例患者均進行了血氣分析、自身抗體、肺癌三項、血甘油三脂等實驗室檢測。其中共有94例患者完成肺通氣和彌散功能檢查。所有患者均進行HRCT檢查。

三、病理資料

92例患者進行了肺組織活檢，其中經支氣管鏡肺活檢及肺泡灌洗檢查(TBLB+BAL)共85例，CT引導下經皮肺穿刺活檢術3例，外科胸腔鏡2例，支氣管鏡冷凍肺活檢(TBLC)2例；另外17例患者行支氣管鏡肺泡灌洗(BAL)檢查。

四、統計學分析

結 果

一、一般資料

109例患者中，男性和女性分別為68例和41例，平均年齡為48±11歲(20～73歲)。其中35例患者有吸煙史，15例患者有粉塵接觸史。

二、臨床表現

臨床表現以活動后氣喘和咳嗽最為多見。其中活動后氣喘70例(64.22%)，咳嗽伴或不伴咳痰共64例(58.72%)，胸悶27例(24.77%)，胸痛7例(6.42%)，發熱6例(5.50%)，咯血1例(0.92%)。另外經體檢胸部X線或CT檢查發現異常而無臨床癥狀者7例(6.42%)(見表1)。

表1 患者臨床表現

三、實驗室檢查

所有患者均進行了肺癌三項、血甘油三脂、自身抗體、血氣分析等檢測，其中發現血CEA升高8例(7.34%)，NSE升高49例(44.95%)，CYFRA21-1升高67例(61.47%)；血甘油三脂(TG)增高25例(22.94%)；血氣分析提示低氧血癥(PaO2<80 mmHg)患者共54例(49.54%)，其中Ⅰ型呼吸衰竭(PaO2<60 mmHg)患者18例(16.51%)；合并有自身抗體異常患者共14例(12.84%)，但進一步檢查均排除結締組織疾病(見表2)。

表2 患者血液檢查結果

四、肺功能檢查

本組病例中共有94例肺泡蛋白沉積癥患者行肺通氣功能，其中91例患者行一氧化氮彌散功能檢查。肺通氣功能正常者41例(43.62%)；限制性通氣功能障礙23例，其中輕度9例(9.57%)，中度11例(11.70%)，重度3例(3.19%)；混合性通氣功能障礙18例，其中輕度10例(10.64%)，中度4例(4.26%)，重度4例(4.26%)；小氣道功能障礙共11例(11.70%)；輕度阻塞性通氣功能障礙為1例(1.06%)。一氧化氮彌散功能正常共29例(31.87%)，彌散功能減退共62例，其中輕度26例(28.57%)，中度26例(28.57%)，重度10例(10.99%)(見表3)。

五、胸部HRCT表現

所有患者均進行胸部HRCT檢查，其中CT表現為典型肺泡蛋白沉積癥(鋪路石癥和地圖樣分布)患者共102例(93.58%)；另外影像學表現不典型或伴隨表現，分別有：實變影6例(5.50%)，細網狀陰影6例(5.50%)，縱隔淋巴結腫大2例(1.83%)，結節影2例(1.83%)，胸腔積液1例(0.92%)，胸膜增厚1例(0.92%)(見表4)。

六、病理學檢查

所有患者均經病理學檢查確診，肺泡灌洗液PAS染色陽性，和或肺活檢組織示肺泡腔內無定形均質嗜伊紅物沉積且進一步行PAS染色陽性。其中經TBLB+BAL 85例(77.98%)，CT引導下經皮肺穿刺活檢術3例(2.75%)，外科胸腔鏡2例(1.83%)，TBLC 2例(1.83%)；經BAL明確患者共17例(15.60%)(見表5)。

表3 患者肺功能檢查結果

表4 患者胸部CT表現

表5 患者病理學診斷方法

討 論

肺泡蛋白沉積癥(Pulmonary alveolar proteinosis，PAP)是一種特殊類型的彌漫性肺實質性疾病，以肺泡內過碘酸雪夫(Periodic-acid Schiff，PAS)染色陽性脂蛋白類物質異常沉積在末梢氣道及肺泡腔內而肺泡間隔正常且少有細胞浸潤為特征，目前病因尚不明確，臨床罕見且易誤診[1]。目前PAP分為3種類型：先天性、獲得性及繼發性[2]。獲得性PAP，即自身免疫性或特發性PAP，與GM-CSF抗體存在相關，目前普遍認為此類型屬于自身免疫性疾病[3]。該類PAP患者可出現特異性的GM-CSF抗體升高，具有診斷意義，但該項目臨床檢測尚未廣泛開展。這些自身抗體在體內消除了GM-CSF生物活性，目前被廣泛認為可以介導PAP的臨床表現[4]。此外惡性腫瘤(白血病或淋巴瘤)、化療、感染或艾滋病等其他疾病亦可引起PAP，這種類型即為繼發性PAP，發病機制與各種潛在的致病因素或基礎疾病密切相關；另外工業環境中有害物質吸入性暴露的患者亦歸類于繼發性PAP；血液系統疾病是引起繼發性PAP最常見的原因[5]。而先天性PAP臨床非常罕見，主要見于新生兒患者。本組病例中患者均為獲得性或繼發性PAP。

PAP通常隱匿起病，好發年齡為30～50歲，男性發病率高于女性，臨床癥狀常無特異性，患者最常見的臨床表現為緩慢進展的活動后氣喘、咳嗽和咯痰，部分患者伴有胸悶，胸痛、咯血等癥狀臨床比較少見[6]。患者肺部體征多為陰性，合并感染時可有濕啰音，呼衰嚴重患者可有紫紺、杵狀指等表現，晚期發生肺纖維化患者肺部可及捻發音。和文獻報道較一致，本組病例中患者的臨床表現并無特異性，主要為活動后氣喘和咳嗽咯痰癥狀(64.22%和58.72%)。6.42%的PAP患者有發熱癥狀，這類患者可能在入院時合并感染。另外6.42%的患者僅因體檢發現肺部影像學異常發現，臨床并無任何癥狀。

目前有文獻報道，PAP患者的血清腫瘤標志物CEA、CYFRA21-1、NSE、肺泡表面活性蛋白SPA、SPB、SPD等標記物的表達水平均有升高[7-8]。在本組病例中，大多數患者血CYFRA21-1升高，其次為NSE和CEA，且病理細胞學和或組織學均排除合并惡性腫瘤可能；由于實驗檢測的限制，我們的患者并未檢測SPA、SPB、SPD的表達水平。近年有部分學者研究表明腫瘤標記物CEA、CYFRA-21、NSE的水平可能與PAP患者的疾病嚴重程度相關，特別是有呼吸衰竭的患者，其腫瘤標記物表達水平相對升高明顯[8-10]，這在本組病例中亦有類似發現。血氣分析對患者病情及嚴重程度評估非常重要，且結合肺功能檢查結果，可指導患者治療方式的選擇。另外在本組病例中，經統計發現約22.94%的PAP患者伴有不同程度的高甘油三脂血癥，有文獻報道PAP患者可伴有不同程度的血脂代謝紊亂[11]，具體機制及是否和PAP形成有關目前仍尚待研究。

PAP患者肺功能檢查結果可表現為肺通氣功能正常、限制性通氣障礙者、混合型通氣障礙者，另外大多數患者表現彌散功能障礙。肺功能檢查結果通常可反映肺部病變嚴重程度，且可能與肺泡腔內富磷脂樣物質沉積有關[11-13]。在Mo等學者報道的文獻中所有患者的DLCO均呈下降趨勢，經全肺灌洗治療后的PAP患者DLCO值均有不同程度的升高，因此提出DLCO可作為治療效果的評價指標之一[14]。本組病例中近半數的患者出現了肺限制性通氣功能障礙或以限制為主的混合性通氣功能障礙(43.62%)，超過一半的患者存在彌散功能障礙(65.96%)，提示肺泡內表面活性物質的積聚對彌散功能的影響更明顯，且一半的患者出現的低氧血癥(49.54%)。

胸部HRCT是PAP最具有診斷價值的影像學方法，能更好的顯示和評價肺部病變的形態和分布范圍，特征表現為雙肺磨玻璃斑片影，地圖狀分布，伴小葉間隔增厚呈現鋪路石癥，而表現為實變影比較少見，纖維化可出現疾病終晚期但臨床很少見[15-16]。PAP患者可出現臨床癥狀及體征的嚴重程度與影像學表現不呈正比，我們在臨床過程中常遇到患者CT病變彌漫嚴重而臨床癥狀相對較輕，因此仍需結合肺功能和氧合指數評估患者疾病嚴重程度。本組病例中90%以上患者影像學表現為典型PAP特征表現。當然，鋪路石癥及地圖樣改變非PAP所特有，彌漫性肺泡出血、心源性肺水腫、吸入性肺疾病、外源性過敏性肺泡炎惡性腫瘤(細支氣管肺泡癌和轉移性癌性淋巴管炎)和某些特殊感染(如肺孢子菌肺炎、巨細胞病毒性肺炎)等疾病CT亦有類似表現，需結合其他檢查來鑒別[17-18]，病情情況允許下獲得病理對診斷非常重要。

雖然特征性胸部HRCT表現結合臨床可提示PAP的診斷，但確診仍需病理學支持。通過不同的肺活檢方法，病理檢查發現肺泡灌洗液涂片和或肺泡腔內充滿顆粒狀或塊狀無定形均質嗜伊紅樣物質沉積，PAS染色陽性，是確診PAP的可靠方法。目前，雖然外科肺活檢(SLB)所得肺組織病理是診斷PAP的金標準，但因其需要氣管插管、胸腔置管并術后并發癥等發生，且PAP病灶斑片狀有時取樣誤差仍會導致假陰性診斷等限制性了SLB的廣泛開展；目前，絕大數臨床懷疑PAP，可通過BAL檢測確定診斷，另外TBLB是進行病理組織學診斷PAP的最主要方法，但TBLB常有標本較小、被擠壓變形而不易診斷。而近年來開展的TBLC由于能夠保留原有的肺組織結構，避免不必要的SLB風險，且可獲得更多具有診斷性的肺組織標本及更好的陽性診斷率，目前亦用于部分PAP患者的病理診斷方法[19]。本組入選病例均有病理學確診，絕大多數經過TBLB和或BAL確診；2例經TBLC確診。

目前肺泡蛋白沉積癥的主要治療方法包括肺灌洗治療和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療，但是否需要治療與疾病嚴重程度有關。對盡管存在明顯的影像學病變而無癥狀、肺功能輕度(彌散功能輕度下降)或無異常的患者，可選擇定期觀察臨床癥狀、肺功能、影像學變化；對有癥狀、較輕、休息時血氧正常、運動時有低氧血癥的患者，可建議吸氧或GM-CSF替代治療；對有嚴重的呼吸困難和低氧血癥的患者，推薦肺灌洗。肺灌洗治療包括分段支氣管肺泡灌洗和全肺灌洗，目前普遍認為全肺灌洗是治療PAP的最有效的方法，多數患者耐受性較好，灌洗后患者氧合指數和肺功能有明顯改善，而且全肺灌洗對各種類型PAP均有治療效果[20]。研究發現獲得性PAP患者體內存在GM-CSF 抗體，造成GM-CSF減少，使肺泡巨噬細胞清除表面活性物質功能受損，因此這類患者可以給予GM-CSF替代治療。目前GM-CSF治療主要有皮下注射GM-CSF和吸入GM-CSF兩種方法，文獻提示后者治療的有效率、耐受性均優于皮下注射[21-22]。另外文獻報道利妥昔單抗和他汀類藥物治療PAP亦有一定的療效[23]。對晚期已發生嚴重肺纖維化患者文獻報道可進行肺移植。而繼發性PAP患者的治療則以針對原發病治療或去除誘因為主，病情嚴重者聯合全肺灌洗(患者可耐受)可以提高治療效果。本組病例患者初始治療選擇如下：其中63例患者行GM-CSF霧化治療，33例患者予以觀察(其中有3例予以抗感染治療后出院觀察)，8例患者行全麻下大容量全肺灌洗術，4例患者予以阿托伐他汀鈣片口服治療，1例患者因病情家屬放棄治療自動出院；目前仍有部分患者隨訪中。

總之，PAP是一種相對罕見的肺部彌漫實質性疾病，臨床表現無特異性，影像學呈現典型鋪路石癥和地圖樣改變，可臨床明確診斷，但非典型CT表現者仍需結合病理，且需排除繼發性因素引起PAP。部分無癥狀患者可自行緩解；GM-CSF替代治療、利妥昔單抗以及他汀類藥物的使用為有臨床癥狀、肺部病變較彌漫但無呼吸衰竭的患者提供了非創傷性首選治療方式；另外WLL仍是癥狀明顯且合并呼吸衰竭患者的首選治療方法。部分患者治療易復發，因此臨床隨訪非常重要，另外預防并發癥發生，對患者的預后亦極其重要。