福州地區氣象因素對慢性阻塞性肺疾病急性加重期住院和呼吸道感染病原菌分布的影響

薛鴻 汪春輝 許能鑾 謝寶松 岳文香 陳愉生 李珍

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD，后文簡稱慢阻肺)是呼吸系統常見病，無論是在發達國家還是發展中國家，COPD都是發展最快的慢性疾病之一，預計到2020年其致死率占總病死率的第三位，致殘率占第五位[1]。慢阻肺已日益成為全球范圍關注的健康問題。而它所帶來的經濟負擔無論是對社會還是對家庭都十分巨大。慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)常常是患者入院治療的原因,也是導致疾病負擔加重、肺功能惡化和患者死亡的主要因素[2-3]。

大氣是人類賴以生存的基本環境要素。自20世紀90年代以來，大氣污染物直接作用的靶器官是肺臟，而在所有肺部疾患中，慢阻肺是與大氣暴露最具有相關性的肺部疾患之一[4]。目前仍認為吸煙和感染是引起慢阻肺急性加重的最重要誘因[1，4]。歐美國家大量的研究已經證實大氣污染物可以引起慢阻肺發病率和病死率增加[5-6]。但在亞洲國家尤其是中國這樣的研究相對較少，而且由于我國地域遼闊，具有多民族、地理環境多樣化等特點，因此研究結果也不一致。東南沿海地區尚缺乏此類研究的大樣本量資料。因此，我們調查了2013年1月1日至2016年12月31日三年的福建省立醫院AECOPD入院資料和通氣數據，主要調查住院AECOPD患者的臨床資料和分布特點，并對各氣象因素與AECOPD 患者例數、痰液病原學情況等進行線性相關與回歸分析，篩選出與AECOPD 相關的氣象因子，并進行量化，使臨床上能夠更好地認識AECOPD發生的季節和氣象特點，為本地區AECOPD防治提供了病原學和流行病學的寶貴數據，對于臨床開展針對性治療起到積極導向作用，為預防慢阻肺患者感染導致的病情急性加重的健康宣教提供了依據。

資料與方法

一、研究對象

選取2013年1月-2016 年12月在福建省立醫院住院的AECOPD 患者，按如下入選和排除標準進行篩選。入選標準:(1)慢阻肺診斷明確，符合中華醫學會呼吸病學分會《慢性阻塞性肺疾病診斷指南(2013年修訂版)》，即吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%,支氣管舒張試驗陰性。下列主要癥狀中任何2項持續超過2 d(呼吸困難、膿痰、痰量增多)或上述任何一項主要癥狀加重并有下列次要癥狀之一者(如喘息、咽喉痛、咳嗽和普通感冒癥狀)可確診為慢阻肺急性加重期；(2)入選的慢阻肺患者住址必須是福建省福州市六城區(包括鼓樓區、晉安區、臺江區、倉山區、馬尾區、長樂區)七縣區(福清、連江、羅源、閩清、閩侯、永泰、平潭)居民，并且在當地居住至少三年；(3)所需的患者資料信息完整，無明確的缺項。

排除標準:(1)慢阻肺診斷不明確的; (2)合并支氣管哮喘、肺癌及其他系統惡性腫瘤、支氣管擴張、肺間質纖維化、嚴重心臟疾病(先天性心臟病、嚴重心臟瓣膜病、左心衰竭等)患者；(3)常住地址為福州以外患者；(4)無法留取生物標本的患者。

納入研究的患者中，吸煙者定義為：連續或累積吸煙6個月或以上者(1997年WHO定義)。呼吸衰竭者定義為于靜息條件下呼吸室內空氣，并排除心內解剖分流和原發于心排血量降低等情況后，動脈血氧分壓(PaO2)低于60 mmHg，可伴有二氧化碳分壓(PaCO2)高于50 mmHg。

本研究經福建省立醫院倫理學委員會批準，資料采集均經過患者知情同意。

二、痰病原學檢查

患者在入院48 h內漱口后深部咳痰的方法采集痰標本，用無菌負壓吸取2 mL痰液移入無菌生理鹽水試管中，振蕩渾勻后分為3份，30 min內送檢，一份送涂片鏡檢，鱗狀上皮細胞25個/低倍視野被視為合格，不合格者重新采集或丟棄，一份送痰細菌培養，一份送痰真菌培養。細菌鑒定和藥敏試驗儀器檢測采用法國生物梅里埃公司生產的VITEK-2COMPACT全自動細菌分析儀及配套耗材，血瓊脂平板、巧克力平板、麥康凱平板等均購自梅里埃(上海)生物制品有限公司。

三、氣象因素資料

選取同期福州地區氣象資料，包括每日24 h平均氣溫、日溫差、氣壓、相對濕度、日照時數以及風速，資料來自福建省氣象局。

四、統計學方法

應用IBM SPSS 20.0統計軟件，計數資料以例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。多組定量數據的比較采用單因素方差分析，相關性分析采用直線相關分析和多元分析。

將氣象資料按下式做標準化處理，以克服氣象因子量綱之間的差異。

xt=(Xt-X)/δ

結 果

一、臨床基本資料

研究共納入816例慢阻肺急性加重期患者，其中男性598 例(73.3%)，女性218 例(26.7%)。患者基本資料(見表1)。

表1 住院慢阻肺急性加重期患者臨床資料

二、氣象因素變化基本資料

福建省位于中國東南沿海地帶，介于北緯23°33′～28°20′、東經115°50′～120°40′之間，緊靠北回歸線北面，屬亞熱帶。其氣候區域差異較大，福州沿海區域屬于中亞熱帶，地形復雜，多丘陵。氣溫在6、7、8月份達高峰，在12、1、2月份達低谷；氣壓與之恰相反；溫差在3、4月份出現高峰；濕度在3、4、5、6月份達高峰；風速全年變化不大，在8、9、10月份為低谷(見表2)。

表2 福州市氣象數據

三、入院AECOPD病原體感染狀況和季節分布

慢阻肺急性加重期最常見誘因為支氣管-肺部感染。對于感染性疾病診治要重視病原學檢測。我們進一步調查入選的慢阻肺急性加重期患者痰液病原學資料，816例AECOPD患者痰培養陽性總計279例(34.19%)，其中細菌培養陽性229例，真菌培養陽性98例，兩者均陽性48例。共檢出病原菌404株，其中細菌292株(73.27%)(革蘭陰性菌215株，革蘭陽性菌77株)，真菌112株(27.72%)。具體分布(見表3)。

表3 住院慢阻肺急性加重期患者病原體分布情況

按氣象學劃分，3月到5月為春季，6月到8月為夏季，9月到11月為秋季，12月到次年的2月為冬季，對不同季度間入院AECOPD患者痰病原學進行比較，結果(見表4)。結果提示格蘭陽性菌及真菌檢出情況在不同季節沒有顯著差異，而革蘭陰性菌痰檢出率在不同季節件有差異，具有統計學顯著性(P<0.05)，春季及冬季痰革蘭氏陰性菌檢出率較高。總體而言，痰培養檢出任意細菌情況及痰培養檢出任意病原菌情況在各個季度之間也略有差異，具有統計學顯著性(P<0.05)。

四、各氣象要素與AECOPD發病相關性分析

對AECOPD發病入院數與同期氣象因子進行相關性分析,發現AECOPD月發病入院數與氣壓差、平均氣溫、平均相對濕度呈相關關系，具有統計學顯著性(P<0.05)；分析結果未見與其他氣象因子的顯著相關關系(P>0.05) (見表5)。

將AECOPD入院患者的痰培養菌陽率與同期氣象因子進行相關性分析發現痰培養菌陽率與平均氣溫、平均相對濕度、降水量呈相關關系，具有統計學顯著性(P<0.05)；分析結果未見與其他氣象因子的顯著相關關系(P>0.05) (見表5)。

將每月AECOPD入院患者中呼吸衰竭患者比率與同期氣象因子進行相關性分析發現呼吸衰竭率與平均氣壓、平均氣溫、晝夜溫差呈相關關系，具有統計學顯著性(P<0.05)；分析結果未見與其他氣象因子的顯著相關關系(P>0.05) (見表5)。

五、慢阻肺急性加重期入院患者預報模型的建立及驗證

為進一步探討沿海地區氣象因素對AECOPD的影響關系，將相關分析篩選出有意義的 6 個指標(平均氣壓、氣壓差、平均氣溫、晝夜溫差、平均相對濕度、平均風速)做多元回歸分析(見表6)，其中篩選出晝夜溫差、平均相對濕度、平均氣壓，最后得到多元回歸方程:

y=46.297+3.872x1-3.205x2+2.354x3

式中，y為COPD 發病數，xi(i=1，2……n) 為標準化氣象因子,x1為溫差，x2為平均相對濕度，x3為平均氣壓。

利用上述建立的回歸模型計算預測值，并同實際情況進行比較,實際值與預測值的相關系數r=0.897，說明建立的模型能較好地反應實際情況，擬合效果較好。

表4 住院慢阻肺急性加重期患者病原體季節分布

表5 各氣象要素與慢阻肺急性加重期發病相關性分析

表6 影響慢阻肺急性加重期發病的多元回歸分析

討 論

反復急性加重、肺功能比正常人群逐年下降明是慢阻肺病情演變的特點(這句請再斟酌)，慢阻肺急性加重受環境因素影響較大，研究的特征對臨床實踐的治療有重大意義。環境因素中，氣象因素可影響氣道疾病的發病，但地區之間的差異巨大。福建省福州市地處我國南方沿海，有獨特的氣象特征，結合氣象要素實際分析福州市AECOPD發病對沿海地區的臨床實踐積累了寶貴數據和理論依據。

本研究結果顯示，因慢阻肺急性加重期住院患者人數均在每年 3～5月份達到高峰，其次是11～1月。而既往研究報道，慢阻肺在冬春季節多發。本研究所在地為亞熱帶沿海，四季變化相對我國北方中原地區不夠分明，春季氣溫開始回升，早晚溫差變化大，但氣壓高，且空氣相對濕度是1年中最高的，是中國南方的典型的梅雨季節。本研究數據顯示3～5月慢阻肺急性加重期患者痰細菌培養陽性率較高，同時期的直線相關分析中，痰培養菌陽率與溫度及濕度呈現正相關，提示南方春季這種高濕、高溫環境下慢阻肺患者氣道容易出現細菌負荷增加或新的菌株，可能是本地區春季慢阻肺急性加重期患者入院增加的重要因素。秋冬季節主要受冷高壓系統控制，受冷空氣刺激可能導致慢阻肺患者的呼吸道防御力進一步下降導致AECOPD[7-8]。但我們的數據提示秋冬季節慢阻肺急性加重期住院患者中呼吸衰竭者較多，同時期的直線相關分析中，呼吸衰竭患者比率與溫度呈現負相關，可能由于冷空氣影響下小氣道容易痙攣、水腫[9-10]，這對于肺功能重度損害的患者，容易加重通氣不足發生呼吸衰竭，也可能與慢阻肺患者不同臨床表型的不同反應性有關[3]。

感染是慢阻肺急性加重的最常見誘因[11]。本研究中，816例AECOPD患者痰培養菌陽率約30.6%。痰培養的結果，影響因素較多，包括標本的采集、抗生素的使用、培養條件等[12]，目前本研究中痰細菌培養中分離的病原體位居首位的是革蘭氏陰性菌，主要致病菌包括銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、嗜麥芽窄食單胞菌，與國內最近的文獻報道[12]類似，說明目前G-菌已變成AECOPD患者痰培養的首要菌群，但不同研究中不同G-菌的檢出情況存在一定差異。在本研究中，痰培養分離的病原體中革蘭陽性球菌所占比例較少，而真菌菌株占比高達27.72%，高于此前國內報道[13-15]。此外白色念珠菌仍占據真菌菌株的首位(占真菌60.72%)，但本地區曲霉菌檢出率比國內報告的比例略高，本地區氣候濕熱，是真菌繁殖的良好環境，是否是真菌感染呈本地區較為高發的因素還需要進一步的流行病學調查數據。但應注意教育慢阻肺患者加強環境的清潔衛生，減少感染機會。此外，高齡、基礎疾病、并發癥、長期應用激素等是慢阻肺合并真菌感染的危險因素[16-17]，這在臨床治療AECOPD中應引起高度重視。

目前眾多研究僅針對病毒的流行特點[18]，而關于細菌感染誘發AECOPD與季節性變化的氣象因素的相關性，目前較少相關報道。對此，我們進一步分析了住院AECOPD患者病原學和氣候的關系。我們發現，革蘭氏陰性菌占AECOPD患者痰細菌檢出病原菌的首位，其感染率在不同季節之間有所差異，冬、春季高于夏、秋季節，差異具有統計學意義。但革蘭氏陽性菌及真菌檢出率在各個季節之間并沒有出現統計學差異。冬春季節的氣候特征是寒冷及氣候突變，溫差大，研究報道此類氣候條件下呼吸道黏膜分泌功能降低、纖毛運動減弱[19]，氣道自凈能力減弱可能是該季節呼吸道感染多發的原因。我們考慮和慢阻肺患者多存在氣道病原菌定植，部分患者出現AECOPD可能是由于氣道內細菌負荷增加有關[19-20]，這種氣道內細菌負荷的變化與氣道自凈能力關系密切，而氣道自凈能力受季節改變的氣象因素影響較大[21]。定植菌以革蘭陰性菌最為常見，因此革蘭陰性菌的檢出率季節差異較大。然而痰培養檢測手段尚無法區分定植與新發的感染，近年不斷發展的分子生物學的手段，對未來進一步探索AECOPD與細菌感染的關系有幫助。

研究結果提示在東南沿海地區，AECOPD入院與平均氣溫、溫差、相對濕度、氣壓等氣象因子有密切的相關性。文中利用直線相關分析并未發現風速對AECOPD、日照時間對AECOPD發病的顯著影響。需要考慮本市所處的沿海地區常年風速偏大，且較為接近北回歸線，日照時間相對變化不大。后續，本研究利用多元回歸分析所建立的AECOPD發病入院數預測模型，該模型回代檢驗效果較好，提示在福建這一亞熱帶沿海地區，多元氣象要素的影響下，對AECOPD發病影響較大的氣象要素應重點關注日溫差、平均相對濕度、平均氣壓。氣溫對呼吸系統疾病的影響較大[22]。這一觀點得到目前國內外相關研究比較一致的認同，考慮可能是慢阻肺患者存在慢性氣道炎癥和肺內周圍血管床減少，加之大部分患者高齡，氣道的溫度調節功能下降，對低溫及溫度的變化更加敏感等[23]。目前關于濕度對AECOPD影響的研究不多。有研究表明，濕度對疾病的作用并不是呈單一的線性關系[9]，濕度太高可影響體表水分蒸發，呼吸反應性加快以代償，肺功能檢查可觀察到呼吸道阻力增高；濕度太低則使呼吸道黏膜干燥而引起呼吸道炎癥[24]。因此相對濕度對慢阻肺的作用可能還需進一步多中心的研究證實。有學者認為，氣壓變化對慢阻肺的影響主要表現在對氧分壓的影響：當氣壓下降時，大氣中的氧分壓、肺泡的氧分壓和動脈血氧飽和度隨之下降，使機體供氧不足，導致呼吸不暢和胸悶感[25]。但氣象學上氣壓往往受氣溫影響較大，一個地區的氣壓水平與當地的氣溫呈明顯負相關。大多數研究表明，氣壓與AECOPD發病率呈正相關，提示氣壓因素的作用可能是氣溫對慢阻肺作用的一個反應。本研究結果與之相符。根據以上結果，在普通氣象預報基礎上，增加針對慢阻肺患者對醫療預報對指導患者預防感染有重要意義。

考慮氣象因素是作為外界因素影響機體功能，不同的個體及疾病的不同階段對外界刺激會有不同的反應，而且本次分析過程使用的資料來自住院資料，因條件有限，暫時沒有收集到考慮門診資料，此外，慢阻肺急性加重還與生活習慣、生態環境質量、人口素質等多因素有關[1]，以上這些提示，選取有代表性的人群進行前瞻性的研究將更有助于對慢阻肺的科學研究。由于慢阻肺病程長且呈進行性發展，其急性加重是破壞肺功能、加重患者經濟負擔的重要因素，鑒于AECOPD與氣象要素關系密切，在開展醫療氣象相關檢測和進一步預報研究有著廣闊的發展前景，本研究積累的數據對進行針對性的健康教育和指導臨床慢阻肺急性加重期預防有重要意義。