多種腫瘤標志物水平與與非小細胞肺癌靶向動脈灌注治療效果及預后的相關性分析

李品宏 王云龍 吳立翔 冀曉輝

非小細胞肺癌(NSCLC)是臨床常見惡性腫瘤之一，發病率高，占所有肺癌類型的80%以上，近年來隨著生活環境的改變及壓力的增加，NSCLC發病率逐年升高，對人類的生命健康造成了嚴重威脅[1]。手術是早期NSCLC根治的主要手段，但由于該病惡性程度高，且病情進展迅速、早期無典型臨床癥狀，因此多數患者確診時已進展至晚期，錯過最佳手術治療時機[2]。近年來，靶向動脈灌注治療方法在多種晚期腫瘤的治療中取得長足進展[3]，且隨著腫瘤診斷方式的不斷更新，血清腫瘤標志物在腫瘤療效監測、預后評估方面的價值，日益受到關注。研究證實[4-5]，NSCLC患者血清癌胚抗原(CEA)，神經元特異性烯醇化酶(NSE)，胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)，細胞角蛋白19片斷(Cyfra)21-1，鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)經治療后有所降低，提示上述血清指標與疾病轉歸關系密切，且對NSCLC臨床療效評價及預后預測有一定參考價值，但仍需進一步探討。為此，本研究特對既往收治的110例行NSCLC靶向動脈灌注治療患者的臨床資料進行回顧分析，重點分析血清腫瘤標志物水平與治療有效性和預后相關性，詳述如下。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2017年2月-2018年2月醫院收治的110例接受靶向動脈灌注治療的晚期NSCLC患者的臨床資料，其中男62例，女48例；年齡42～78歲，平均(59.35±6.70)歲；有吸煙史者38例；病理分期[6]：Ⅲ期48例，Ⅳ期62例；病理類型：腺癌49例，非腺癌61例；病灶數目：單發36例，多發74例；腫瘤直徑：≤3 cm者60例，>3 cm者50例；均接受支氣管動脈及其他病灶區靶向動脈灌注治療：靜脈滴注75 mg/(m2·d)多西他賽、350 mg/(m2·d)卡鉑，1周為1療程，間隔4周繼續下個療程，共治療2～4個療程。本次回顧性研究獲得醫院倫理委員會審批。納入標準：①符合NSCLC診斷標準[7]，且經病理學檢查證實；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期者；③首次確診，并接受靶向動脈灌注治療者；④臨床資料完整。排除標準：①合并肝、腎等機體重要臟器功能障礙者；②合并其他部位惡性腫瘤者；③既往接受靶向治療者；④嚴重過敏體質，對靶向治療藥物不耐受者。

二、方法

血清腫瘤標志物檢測：收集治療前后患者晨起空腹靜脈血5 mL，靜止分層后，2800 r/min離心12 min，取上清液，采用PHX-2012型化學發光分析儀(北京普朗新技術有限公司)，以化學發光法檢測血清CEA，Cyfra21-1，SCCAg水平；神經元特異性烯醇化酶(NSE)、胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)分別采用酶聯免疫法、放射免疫分析法檢測(試劑盒分別購自中國原子高科股份有限公司、美國雅培公司)，嚴格按照試劑盒說明書操作。

療效評價、預后判斷及分組：參照世界衛生組織實體瘤療效評價標準：病灶消失為完全緩解；腫瘤直徑減小≥30%為部分緩解；腫瘤直徑減小但<30%為疾病穩定；腫瘤直徑增加≥20%為疾病進展；將完全緩解與部分緩解患者納入有效組，疾病穩定與疾病進展患者納入無效組；隨訪1年，統計生存和死亡患者，分別納入生存組和死亡組。收集死亡組和生存組患者臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、TNM分期、病理類型、病灶數目、腫瘤直徑及血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平。對可能導致預后死亡的相關因素進行賦值，并以之為自變量，以是否死亡(否=0、是=1)為因變量進行Logistic回歸分析，賦值(見表1)。

三、觀察指標

①有效組和無效組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對比；②CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg療效診斷效能分析；③預后死亡組和生存組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對比；④預后死亡組和生存組可能影響因素的差異對比；⑤可能導致預后死亡的相關因素Logistic回歸分析。

四、統計學方法

結 果

一、有效組和無效組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對比

110例NSCLC患者靶向動脈灌注治療56例有效，54例治療無效，靶向動脈灌注治療有效率50.91%。治療前有效組和無效組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后有效組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均低于治療前，且均低于無效組(P<0.05)；治療后無效組血清CEA，NSE，Pro-GRP，SCCAg水平與治療前相比無明顯變化(P>0.05)，而血清Cyfra21-1水平較治療前升高(P<0.05)(見表2)。

二、CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg療效診斷效能分析

表1 Logistic回歸分析賦值

表2 有效組和無效組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對比

續表2

組別Pro-GRP(ng/L)治療前治療后t/PCyfra21-1(μg/L)治療前治療后t/PSCCAg(μg/L)治療前治療后t/P有效組46.01±5.509.47±1.2848.384/<0.0018.73±1.052.61±0.5039.380/<0.0011.59±0.370.84±0.10 14.627/<0.001無效組45.42±6.8743.40±5.821.649/0.1028.41±0.949.18±1.103.911/<0.0011.61±0.451.66±0.34 1.173/0.244t值0.49842.5791.68240.5660.25517.292P值0.619<0.0010.095<0.0010.799<0.001

表3 CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg療效診斷效能分析

CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg對NSCLC靶向治療療效診斷最佳截斷點分別為20.0 μg/L、13.3 μg/L、10.7 ng/L、3.1 μg/L、1.2 μg/L，AUC分別為0.470、0.513、0.702、0.710、0.683(見表3，圖1)。

三、死亡組和生存組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對比

隨訪1年，45例患者生存，65例死亡，生存率40.91%。死亡組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均高于生存組，且差異均有統計學意義(P<0.05)(見表4)。

表4 死亡組和生存組CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平對比

圖1 療效診斷效果ROC曲線

四、預后死亡組和生存組可能影響因素的差異對比

死亡組TNM Ⅳ期、CEA>5 μg/L、NSE>16.3 μg/L，Pro-GRP>40.0 ng/L，Cyfra21-1>3.3 μg/L，SCCAg>1.4 μg/L患者構成比均高于生存組，差異均有統計學意義(P<0.05)(見表5)。

五、可能導致預后死亡的相關因素Logistic回歸分析

經Logistic回歸分析，TNM Ⅳ期、CEA>5 μg/L、NSE>16.3 μg/L，Pro-GRP>40.0 ng/L，Cyfra21-1>3.3 μg/L，SCCAg>1.4 μg/L均是導致預后死亡的危險因素(P<0.05)(見表6)。

討 論

NSCLC是肺癌中發病率最高的類型，早期以食欲減退、胸部脹痛、咳嗽、低熱或合并呼吸困難等為主要臨床表現，但由于癥狀特異性不強，且缺乏有效

表5 預后死亡組和生存組可能影響因素的差異對比

表6 可能導致預后死亡的相關因素Logistic回歸分析

篩查手段，約75%患者確診時已至中晚期，生存期短，預后差[8]。NSCLC發病原因多種多樣，多認為與工業污染、長期吸煙有關；NSCLC發病機制十分復雜，促癌基因激活、抑癌基因失活均可引起異質性惡性細胞形成[9]。由于病情進展迅速，晚期NSCLC患者無法進行手術切除，主要采用靶向動脈灌注治療延緩病情，從分子水平選擇性抑制癌細胞增殖、轉移，從而延長生存期。近年來研究表明[10]，惡性腫瘤患者CEA、NSE等腫瘤標志物水平變化與疾病進展、轉歸和預后關系密切，且與疾病嚴重程度呈正相關，因此提示可通過分析血清腫瘤標志物與NSCLC靶向動脈灌注治療效果及預后的相關性，為臨床療效評價及預后預測提供參考依據。

本研究發現，治療后有效組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均低于治療前，且均低于無效組；CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg對NSCLC靶向治療療效診斷AUC分別為0.470、0.513、0.702、0.710、0.683，提示血清腫瘤標志物檢測與NSCLC靶向治療有效性關系密切。臨床常采用影像學檢查評估臨床療效，但影像學表現多晚于疾病進展。臨床研究表明[11]，在惡性腫瘤疾病進展過程中，腫瘤細胞可分泌一類物質，參與腫瘤細胞的增殖、侵襲及轉移等過程。CEA是一種廣泛分布于細胞表面的糖蛋白分子，主要參與腫瘤細胞間黏附作用，在多種細胞中均存在，故對臨床治療有效性評價特異度和靈敏度較低[12]。NSE是一種酸性蛋白酶[13]，在神經外胚層、神經內分泌組織腫瘤患者血清中含量較高，如大細胞癌、鱗癌和腺癌，因此其血清水平檢測與NSCLC治療有效性相關，但特異度較差。Pro-GRP廣泛存在于腦、肺組織的神經內分泌細胞中，此類部位的腫瘤細胞可合成和釋放GRP，參與腫瘤進展[14]。Cyfra21-1主要分布于鱗狀上皮組織表面，當細胞癌變時大量Cyfra21-1蛋白進入血液循環，導致血清水平快速上升，但其他部位疾病對血清Cyfra21-1水平影響較小，因此對NSCLC臨床治療有效性評價有較高的特異性[15]。SCC-Ag是分布于鱗狀細胞表面的一種糖蛋白，在宮頸癌、胃癌、肺鱗癌等起源于鱗狀上皮細胞的惡性腫瘤患者血清中異常升高[16]，對疾病治療有效性評價有較高的敏感度和特異度，進一步證實檢測其血清水平與NSCLC靶向治療有效性關系密切。

此外，本研究中，死亡組血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平均高于生存組，且經Logistic回歸分析，TNM Ⅳ期、CEA>5 μg/L、NSE>16.3 μg/L，Pro-GRP>40.0 ng/L，Cyfra21-1>3.3 μg/L，SCCAg>1.4 μg/L均是導致預后死亡的危險因素，提示血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg與預后死亡關系密切，臨床中應給予重點關注。TNM分期可直接反映NSCLC患者病情狀況，病理分期越高病情越嚴重，預后生存期越短。多種血清腫瘤標志物均可反映疾病嚴重程度。陳從華等人研究發現[17]，老年NSCLC患者手術治療有效患者及隨訪無復發轉移患者血清CEA，NSE，Cyfra21-1水平明顯低于治療無效及隨訪復發轉移患者，提示上述血清腫瘤標志物參與疾病進展，與預后關系密切，本研究結果進一步證實血清CEA，NSE，Cyfra21-1水平升高增加預后死亡風險。陳旭峰等人研究發現[18]，Ⅰ+Ⅱ期NSCLC患者血清CEA、Cyfra21-1、SCCAg水平較Ⅲ+Ⅳ分期低，說明上述血清指標水平與病理分期有關，可能參與病情進展，進而影響預后轉歸。另有研究證實[19]，SCC-Ag是鱗狀上皮細胞癌深層浸潤的標志，其血清水平異常較高，不利于控制病情，預后較差。由此可知，血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg水平升高可增加NSCLC預后不良風險，臨床應動態監測上述血清腫瘤標志物水平，并給予積極控制，改善預后。

綜上所述，血清CEA，NSE，Pro-GRP，Cyfra21-1，SCCAg檢測與NSCLC靶向動脈灌注治療有效性和預后密切相關，且Cyfra21-1對療效診斷有較高效能，臨床中應充分重視上述血清指標的監測力度，以期及時實施有效治療手段，提高靶向動脈灌注治療有效性，并改善預后。