肺隱球菌病47例臨床分析

趙琪 程京華 張英為 劉小琴

肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)是由隱球菌感染所引起的肺部真菌疾病，是一種機會性感染性疾病，常見于獲得性免疫缺陷綜合征(尤其是HIV感染患者)、器官移植、血液系統惡性腫瘤、長期應用免疫抑制劑、糖皮質激素、細胞毒藥物、以細胞介導的免疫功能障礙為特征的疾病，包括使用抗腫瘤壞死因子-a(TNF-a)治療的患者等[1-2]。近年來發現部分患者既往無明顯引發該病的基礎條件或易感因素，提示在正常人群中該病也容易發生。由于PC相關的呼吸道癥狀及影像表現缺乏特異性，極易誤診。現回顧性分析南京鼓樓醫院2000年01月至2019年06月經病理確診的47例肺隱球菌病患者的臨床資料，以提高臨床醫生對本病認識和診治水平。

資料與方法

一、一般資料

47例經病理確診的PC患者年齡16～79歲，平均年齡(50.4±13.5)歲，男女比例1.23 ∶1，有信鴿飼養史者8例(17.0%)，基礎疾病者14例(29.8%)，其中惡性腫瘤放療術后2例，糖尿病血糖控制欠佳者 7例；肝硬化1例；免疫系統疾病長期口服激素及免疫抑制劑患者2例，血液系統疾病患者1例，妊娠1例。47例患者中，除15例體檢發現病變患者外，32例有癥狀患者，平均院外就診時間超過1年，最長為6年，其中誤診情況：腫瘤12例(25.5%)、肺炎14例(29.8%)、結核2例(4.3%)等。

二、方法

回顧性分析47例PC患者臨床資料包括臨床表現、實驗室檢查、影像學資料、確診途徑、病理表現、治療及隨訪結果進行臨床分析，并予以討論。

結 果

一、臨床癥狀

47例患者中，32例(68.1%)有咳嗽、咳痰，其中14例(34.8%)伴發熱且均有基礎疾病；4例(8.5%)伴有痰中帶血；15例(31.9%)患者無任何癥狀，體檢發現肺部病變就診。所有患者肺部體征均不明顯，叩診濁音4例，濕性啰音5例。

二、實驗室檢查

2例患者血氣分析示Ⅰ型呼吸衰竭；11例患者血沉、C反應蛋白升高；所有患者HIV均為陰性。

三、影像學檢查

結節腫塊型33例：HRCT 可見結節多位于肺外周，胸膜下，周圍可見暈征，可呈孤立性結節及多發結節均有存在，可同時存在于雙肺多葉(圖1A、B)；HRCT呈孤立腫塊時，可見分葉、短毛刺，病灶內部密度不均(圖1C)。實變影及混合性改變14例(均為有基礎疾病患者)，HRCT呈肺炎樣改變，伴支氣管充氣征,多葉分布(圖1D)；其中3例合并縱隔淋巴結腫大；5例混合型病變，呈雙肺多發的結節、團塊、斑片實變影。

圖1 A：左下葉孤立性結節位于肺外周，胸膜下；B：多發結節，呈大小不等的結節影；C：孤立腫塊，可見分葉；D：實變影，呈肺炎樣改變，多葉分布，伴支氣管充氣征

四、診斷方法

經胸腔鏡肺活檢病理確診11例，27例行CT引導下經皮肺穿刺活檢確診；9例行B超引導下肺穿刺明確；2例合并腦膜炎患者行腰椎穿刺，腦脊液中查見隱球菌。肺組織病理呈上皮樣肉芽腫改變，由組織細胞、多核巨細胞及類上皮細胞聚集形成(圖2A)；結合特殊染色見肉芽腫內有直徑大小不一的圓形或卵圓形菌體，為淡藍色或灰色，周圍可見莢膜(圖2B)。

圖2 A：(10×10):肺組織見上皮樣肉芽腫形成; B:(10×40): 肉芽腫內見直徑大小不一的圓形或卵圓形菌體，為淡藍色或灰色，周圍可見莢膜

五、治療及預后

11例手術患者，術后均口服氟康唑治療，預后良好；36例患者肺穿刺病理明確患者中，1例因氟康唑過敏，改予伊曲康唑口服，2例患者住院期間給予兩性霉素B、氟康唑聯合，并序貫口服氟康唑，其余患者給予氟康唑治療，最長隨訪2年病情穩定；2例有免疫系統疾病長期口服激素及免疫抑制劑患者，因合并隱球菌腦膜炎，先后給予伊曲康唑、兩性霉素B、氟康唑等治療后，效果欠佳，其中1例出院兩周后隨訪死亡，另外1例要求轉外院治療，失訪。

討 論

隱球菌是一種酵母樣腐生真菌，以出芽方式生殖，菌體被寬厚的莢膜包裹，在組織中呈圓形或卵圓形。根據莢膜多糖的抗原性，隱球菌分為A、B、C、D、AD五個血清型，尚有少量不確定型。我國以A型最多見，其次為B型和D型；A和D型是免疫缺陷患者的主要致病菌，血清型B和C很少致病，多見于免疫健全者。吸入隱球菌孢子是肺隱球菌病感染的主要途徑，70%的鴿糞中可檢測到隱球菌，但是接觸鴿糞并不是診斷隱球菌的必要條件[3-4]。本組有8例患者有明確鴿類飼養史，與文獻報道相符合。

肺隱球菌病(PC)多見于中年男性，嬰幼兒和老年人較少發病[5]。本組病例中男性26例，女性21例，患者年齡16～79歲，平均年齡50.4±13.5歲，70歲以上患者僅2例，與文獻報道相似。隱球菌是一種條件致病菌，在免疫功能正常人群中的感染率約1/100，000，而在免疫功能抑制人群中約5%～10%，在AIDS患者中可達到30%。免疫損害及慢性消耗性疾病患者為本病高危易感人群，特別是HIV感染患者[6]。但在沒有基礎疾病的正常人群也會發生感染，近年來無基礎疾病及接觸史的患者逐漸增多，隱形發病者亦增多。本組合并基礎疾病或存在易感因素的病例發生數(14/47)，免疫功能正常者達(33/47)。

PC在臨床表現上無特異性，癥狀輕重不一。常見的癥狀有咳嗽咳痰、發熱、咯血、胸痛等不典型癥狀，少見的包括胸悶、呼吸困難及盜汗、納差、體重下降等全身癥狀，部分患者無自覺癥狀，由體檢發現。依據免疫功能不同，PC臨床表現亦有不同。免疫功能正常者，病變較局限，易形成孤立病灶，故臨床表現為輕微咳嗽、咳痰和(或)低熱、胸痛，甚至可無任何癥狀僅通過體檢發現，預后較好。免疫功能受損患者，由于不能限制病變發展，肺泡腔內充滿隱球菌孢子，很快肺內播散，病變直接彌漫性浸潤或由局限性擴展浸潤，可累及多個肺葉；因此其臨床癥狀較重，可出現急性呼吸道癥狀，如呼吸困難、低氧血癥；較重的全身表現：高熱、乏力、納差等，并可能出現中樞神經系統感染，并發腦膜炎，伴有惡心嘔吐、頭痛等表現。本組患者中15例無癥狀體檢發現患者，均為免疫功能正常患者；而有基礎疾病患者臨床表現相對較重，有發熱、咳嗽等癥狀，2例合并腦膜炎感染患者有頭痛、嘔吐等表現，2例患者存在呼吸困難及Ⅰ型呼吸衰竭。

PC的HRCT亦缺乏典型改變，且病灶形態多變，根據免疫狀態的不同反應，其所致的影像學表現亦有變化。免疫功能正常者多為結節肉芽腫型，也可表現為多個肺葉受累，典型表現為雙側或單側肺外周單發或多發、成簇且具有暈征的結節或腫塊[7]；免疫受損患者病累及多個肺葉，為片狀實變影、磨玻璃改變、局限浸潤性實變等，病灶大小不等，呈團塊狀，形態各異，邊界稍模糊，單肺葉或多肺葉，可為單側或雙側等；上述多種病變亦可混合存在。本組病例中，影像學表現為單發結節、多發結節、腫塊及片狀實變影均存在，部分患者多種征象混合，且易被誤診為腫瘤(12/47，25.5%)、肺炎(14/47，29.8%)、結核(2/47，4.3%)等，僅依據影像學難以直接明確診斷。

由于PC的影像學及臨床表現均缺乏特異性表現，在確診前常被誤診為其他疾病。確診的手段包括開胸肺活檢、經支氣管鏡肺活檢、經皮肺穿刺活檢、痰及灌洗液的培養以及腦脊液涂片等。本組病例中，有11例患者考慮腫瘤待排，經外科胸腔鏡肺活檢明確；有36例患者經肺穿刺活檢明確；2例患者因合并腦膜炎癥狀，腦脊液涂片陽性明確為腦轉移。對于PC，臨床中對于有鳥禽類尤以鴿類飼養史者；影像學表現為孤立或多發結節影或斑片影實變影，且多位于肺外周、胸膜下的患者；抗生素治療無效者；肺部病變同時合并中樞神經系統癥狀者均要考慮該病的可能，避免漏診、誤診的發生。在標本處理中，隱球菌在HE染色中不易識別，但隱球菌的莢膜黏多糖經特殊染色容易識別，如阿爾辛蘭、PAS、Grocott-Gomori六胺銀染色均可顯示菌體。嗜黏液卡紅染色是隱球菌最具特異性的染色方法，可與其他酵母類真菌區別[8]。

有文獻報道手術切除的肺隱球菌病患者，有引發隱球菌腦膜腦炎的傾向，尤其是免疫功能異常者。因此，P C的治療多首選藥物治療，除了類腫瘤性表現以外，并不推薦手術治療。如肺部病灶經內科保守治療無效或肺部塊影與腫瘤不能鑒別時，可考慮手術切除，術后一旦確診，即使當時未出現中樞感染的癥狀，也必須進行腦脊液的常規檢查，并在手術后給予足夠療程的全身抗真菌治療。本組病例中，術后及穿刺明確患者分別給予氟康唑，伊曲康唑或兩性霉素B治療效果良好，僅一例合并腦膜炎重癥患者療效欠佳，經多種抗真菌藥物治療后仍最終死亡。

因此，對肺隱球菌病患者，必須首先根據機體的免疫狀態和有無全身播散進行評估，然后再根據呼吸系統癥狀的輕重程度進行分級治療[1,9]。對于免疫功能正常的PC患者：推薦用氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素 B等；當重癥患者或合并中樞感染時，按照中樞神經系統隱球菌感染方案治療：兩性霉素B 0.7～1 mg/kg/d + 5-氟胞嘧啶100 mg/kg/d治療2周，后氟康唑 400 mg/d治療<10周，再200 mg/d 持續 6～12個月。對于免疫功能異常的PC患者： (1)HIV陰性PC患者：如免疫缺陷或癥狀持續：氟康唑治療應 >6個月；(2) HIV陽性的PC患者：呼吸道癥狀輕到中度，氟康唑或伊曲康唑 200～400 mg/d，終身使用；或氟康唑 400 mg/d +氟胞嘧啶 100～150 mg/kg/d 10周；對重癥患者則按照中樞神經系統隱球菌感染方案治療。

綜上所述，PC是一種重要的機會性感染性疾病，但因其臨床癥狀及影像學的非特異性表現，常難以診斷。患者免疫狀態不同，具有不同的臨床表現，疾病的嚴重程度如：重癥肺炎以及呼吸衰竭等都取決于患者的免疫反應。治療建議同時考慮患者的免疫狀態及疾病的嚴重情況。根據患者流行病學，臨床及影像學依據，盡早獲取病原學診斷，及早治療及管理，可防止全身的擴散并改善患者的預后。