中醫藥改善高血壓血管重構研究進展

賈紫珮 張琪

摘要：血管重構與高血壓密切相關，是高血壓的主要病理特征，存在于高血壓的發生發展及預后整個過程，是研究高血壓發病機制的首選指標。本文通過分析相關文獻，對中醫藥改善血管重構相關研究作一綜述，以期為高血壓血管重構的治療及研究提供依據。

關鍵詞：血管重構;高血壓;中醫藥;綜述

中圖分類號：R259.441? ? 文獻標識碼：A? ? 文章編號：1005-5304（2020）04-0137-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201906313

Research Progress in TCM Improving Vascular Remodeling for Hypertension

JIA Zipei， ZHANG Qi

Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712046， China

Abstract： Vascular remodeling is closely related to hypertension. It is the main pathological feature of hypertension， which exists in the whole process of occurrence， development and prognosis of hypertension. It is the first index for studying the pathogenesis of hypertension. Through analyzing relevant literature， this article reviewed the related researches on TCM to improve vascular remodeling， in order to provide a basis for the treatment and research of vascular remodeling for hypertension.

Keywords： vascular remodeling; hypertension; TCM; review

高血壓發病時常伴隨有心、腦、腎等臟器損傷，預后不佳。近年來，高血壓發病率呈逐年上升趨勢。高血壓血管重構存在于高血壓發生發展及預后各個階段，其機制以細胞增生、凋亡和遷移、間質成分變化等為特征，表現為一個動態變化的過程[1-2]。有研究表明，高血壓治療及預后過程中，阻止或逆轉血管重構病理過程意義重大[3]。有研究顯示，中醫藥治療血管重構療效確切，且不良反應小。本文通過分析相關文獻，對中醫藥改善血管重構相關研究作一綜述，以期為高血壓血管重構的治療及研究提供依據。

1? 中醫對高血壓血管重構的認識

1.1? 病因病機

高血壓屬中醫學“眩暈”“頭痛”范疇，中醫學將眩暈病理因素概括為“風、火、痰、瘀、虛”，其病機歸屬于本虛標實、氣血陰陽失衡[4]。倪炎等[5]指出，高血壓與瘀血關系密切，且現代醫學證實瘀血可使血液流變學發生改變，使血液異常凝聚，黏度增高，其機制在高血壓的發生發展中起著重要作用。張嬋娟等[6]提出，陰陽兩虛和痰濕壅盛患者具有明顯的血管重構和血流速度改變。明確高血壓血管重構的病機可更好地對患者進行辨證分型及診斷治療。

1.2? 辨證分型

《中醫循證臨床實踐指南·中醫內科》將眩暈分為肝陽上亢證、風痰上擾證、瘀血阻絡證，陰虛陽亢證、肝腎陰虛證、陰陽兩虛證[7]。胡瑩[8]認為應從肝、脾、腎三臟辨證，結合病因病機確定相應治則。陸晶晶[9]將高血壓分為肝陽亢盛、陰虛陽亢、陰陽兩虛、瘀血痰阻4個證型。眭靜婷[10]提出，原發性高血壓患者中，陰虛陽亢占比較大，陰陽兩虛患者是高血壓的最終轉歸。上述研究表明，肝火亢盛患者發病年齡多較輕，故血管重構情況較輕;痰濕壅盛證和陰陽兩虛證患者血管重構情況較重，多伴有臟器、組織的損害，痰濕壅盛證患者血管重構的過程進展較快。

2? 中藥復方

2.1? 天麻鉤藤飲

莫雪妮等[11]通過兩腎一夾方式建立大鼠高血壓模型，發現天麻鉤藤飲可降低血管組織中內皮素（ET）含量，抑制血管平滑肌細胞（VSMC）增殖，對中、小動脈血管重構療效較好。徐杰[12]臨床治療中予60例肝陽上亢型高血壓患者分別使用天麻鉤藤飲和非洛地平治療，并記錄頸動脈內中膜厚度（IMT）和動態血壓變化，發現2種治療方式均可降低血壓，經天麻鉤藤飲治療患者治療前后IMT明顯減小，提示天麻鉤藤飲不僅能降低肝陽上亢型高血壓患者血壓，還能減小IMT，進而改善頸動脈血管重構。上述研究表明，天麻鉤藤飲可通過抑制VSMC增殖、降低IMT進而改善高血壓血管重構，提示天麻鉤藤飲對血管重構治療效果明確，但對天麻鉤藤飲的作用靶點未再做進一步研究。

2.2? 半夏白術天麻湯

蔣嘉燁等[13]將半夏白術天麻湯作用于自發性高血壓大鼠（SHR），發現半夏白術天麻湯除降低血壓外，還可降低SHR mRNA表達，改善心肌結構，降低左心室質量指數。其機制可能與調節腎素-血管緊張素系統有關。吳賽[14]研究顯示，半夏白術天麻湯在降低血壓、改善血管重構等方面效果佳。上述實驗從化痰熄風、健脾祛濕角度對高血壓血管重構的治療提供了思路，并提示半夏白術天麻湯治療血管重構有一定效果，但相關的臨床報道病例數較少，有待進一步探討。

2.3? 復方芪麻膠囊

徐玉蓮[15]研究顯示，復方芪麻膠囊可減少SHR心肌細胞增殖和遷移，改善高血壓造成的心室重構，其作用機制與復方芪麻膠囊上調SHR血清中ACE2、Ang（1-7）水平，增加心肌組織ACE2-Ang（1-7）- Mas-ERK信號通路中ACE2、Mas mRNA的表達，同時降低PERK1/2蛋白在心肌組織的表達有關。復方芪麻膠囊高劑量組通過降低Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達，改善血管順應性，從而改善血管重構。實驗結果表明，復方芪麻膠囊安全有效，但起效時間較西藥慢，對ACE2-Ang（1-7）-Mas-ERK信號通路作用的具體靶點尚有待進一步研究。

2.4? 連黃降濁顆粒

戰淑娜等[16]將40只SHR隨機分組，并予連黃降濁顆粒灌胃給藥8周。結果顯示，模型組SHR血壓、尿微量白蛋白/尿肌酐（UmAlb/Ucr）、尿微量白蛋白（mAlb）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和血漿血管內皮生長因子（VEGF）明顯升高，腎動脈重構明顯。連黃降濁顆低、高劑量組SHR 血壓、mAlb、UmAlb/Ucr、血漿VEGF、AngⅡ顯著下降;腎動脈VSMC增生、肥大，內皮細胞脫落，并改善中膜斷裂。表明連黃降濁顆粒可改善SHR血壓、抑制SHR腎動脈VEGF的過度表達及AngⅡ的分泌，逆轉腎動脈重構。

2.5? 芩丹膠囊

葛汝清等[17]將芩丹膠囊予SHR灌胃，免疫組化觀察TGF-β1/Smad7信號通路在胸主動膜外的蛋白表達。發現芩丹膠囊有良好的降壓作用，可抑制TGF-β1/Smad信號通路傳導，使Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白表達減少，減少細胞外基質積聚，從而改善甚至逆轉SHR血管外膜重構，為中藥降壓機制研究提供新的思路。

2.6? 四妙勇安湯

侯彥宏等[18]提取四妙勇安湯活性部位，并按高、中、低劑量給藥4周后檢測。結果發現四妙勇安湯高、中劑量組與卡托普利組可明顯降低主動脈壁厚度，四妙勇安湯高劑量組、卡托普利組可減少冠狀動脈周邊纖維化形成，明顯抑制冠狀動脈單核巨噬細胞抗原-1（ED-1）與增殖細胞抗原（PCNA）的表達。表明四妙勇安湯活性部位可降低血壓，減緩高血壓癥狀，并改善血管重構，其作用機制可能與抑制冠狀動脈ED-1的抗炎作用和PCNA的抗增殖作用有關。

2.7? 痰瘀清方

劉春等[19]運用痰瘀清方干預SHR 8周。結果發現，痰瘀清方高、中劑量組SHR血壓較對照組降低。痰瘀清方高劑量組SHR胸主動脈血管外徑（ED）、血管內徑（LD）、血管中膜厚度（MT）較對照組減小，血管中膜厚度與內徑比（MT/LD）則無明顯改變。痰瘀清方高、中腸系膜上動脈2級分支血管中膜膠原容積分數（CVF）較模型組、痰瘀清方低劑量組降低。提示痰瘀清方可降低SHR血壓，改善SHR胸主動脈和腸系膜動脈2級分支的血管重構，其可能與抑制膠原蛋白合成或降解有關。

2.8? 鎮肝熄風湯

謝鑫等[20]運用鎮肝熄風湯干預SHR 45 d，檢測主動脈弓VSMC凋亡。結果發現，模型組VSMC大量凋亡，鎮肝熄風湯高、中劑量組VSMC凋亡明顯減少，提示鎮肝熄風湯可有效抑制VSMC凋亡，并減輕主動脈弓血管重建。且文獻報道鎮肝熄風湯可促進SHR心血管細胞中纖維肉瘤蛋白-1蛋白和mRNA的表達，刺激細胞增殖和細胞分化抑制細胞凋亡，從而保持心機細胞功能和活性，改善血管重構[21-22]。

2.9? 石決牡蠣湯

童曉云等[23]運用石決牡蠣湯對40只SHR進行干預8周，觀察SHR胸主動脈IMT、LD，血清ET-1、NO水平，以及胸主動脈組織中磷酸p38MAPK的表達，發現石決牡蠣湯干預后SHR大鼠血壓下降，ET-1水平明顯降低，NO水平也有所上升，石決牡蠣湯高劑量組IMT、IMT/LD下降明顯，石決牡蠣湯高、中劑量組胸主動脈p-p38MAPK表達明顯受到抑制。提示石決牡蠣湯治療SHR高血壓血管重構可能與抑制p38MAPK信號通路及調節ET/NO系統關系密切。

3? 單味藥及有效成分

3.1? 黃芪

顧靜等[24]將黃芪作用于高血壓大鼠，研究大鼠血管重構過程中內質網應激反應變化，檢測鈣調蛋白（CRT）和Caspase-12的表達、VSMC凋亡率，探討其保護心血管的作用機制。結果發現，黃芪可改善VSMC形態，且血管壁肌層厚度和VSMC凋亡率均顯著降低，同時抑制CRT和Caspase-12的高表達，表明黃芪可通過調節ERS保護性和促凋亡因子途徑改善血管重構并達到降壓作用。

3.2? 赤芍總苷

Lin等[25]發現在高血壓發生過程中，主動脈氧化應激水平升高，且血管壁基質金屬蛋白酶9（MMP-9）表達升高。通過動物實驗使用赤芍總苷（TPG）干預8周，觀察SHR血管重構 MMP-9、金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）的表達和血管壁氧化應激水平，結果發現高劑量TPG血清MMP-9表達下降，TPG組氧化應激水平較對照組低，但TIMP含量各組間差異無統計學意義。提示TPG可通過抑制氧化應激和MMP-9水平改善血管重構[26]。

3.3? 川芎嗪

張蓓琳[27]通過動物實驗將川芎嗪作用于易卒中型腎血管性高血壓大鼠（RHRSP）8、12周，觀察發現，川芎嗪可改善RHRSP基底動脈血管重構，其機制可能是川芎嗪降低血漿及基底動脈組織中ET-1和基底動脈組織中AngⅡ水平，升高NO水平，使失調的收縮和舒張因子趨于平衡，改善基底動脈內皮功能紊亂，抑制基底動脈VSMC增殖。再進行細胞實驗將川芎嗪作用于基底動脈平滑肌細胞（BASMCs），發現川芎嗪可抑制BASMCs增殖，表明川芎嗪通過抑制P13K/AKT信號通路活化進而抑制BASMCs增殖和氧化應激反應，從而進一步抑制血管重構。

3.4? 紅景天苷

張涵等[28]運用紅景天苷作用于高血壓大鼠12周，觀察高血壓大鼠血管功能、環氧化酶（COX）1與COX2表達水平，結果發現紅景天苷可降低大鼠血壓，通過抑制血管重構發揮保護心血管的作用。其作用機制與紅景天苷減弱對乙酰膽堿內皮細胞的依賴性，上調高血壓大鼠COX1表達、抑制COX2表達，并減少高血壓引起的胸主動脈MT，減輕血管內皮損傷有關。Pooja等[29]研究發現，玫瑰紅景天醇提取物可以顯著抑制COX2等與炎癥相關酶的表達，提示紅景天苷可調節不同亞型COX的表達，使內皮依賴性舒張反應增加，進而改善血管功能，降低血壓。

3.5? 吳茱萸堿

汪小英[30]觀察吳茱萸堿對VSMC的作用，發現吳茱萸堿可抑制AngⅡ誘導的VSMC增殖、遷移和表型轉化，其機制與抑制TRPV1/NF-κB通路、上調Cx43表達有關;吳茱萸次堿還可抑制AngⅡ誘導的VSMC衰老，其機制與激活TRPV1/AMPK/SIRT1通路，下調衰老相關蛋白p53、p21及抑制活性氧產生有關。表明吳茱萸堿對VSMC的作用可在一定程度上改善高血壓血管重構。

3.6? 半邊蓮生物堿

林雪群等[31]使用半邊蓮生物堿作用于高血壓大鼠，結果表明，半邊蓮生物堿能有效抑制高血壓大鼠腦基底動脈ET-1蛋白的表達，進而降低ET-1 mRNA的表達，一定程度上逆轉高血壓引起的腦血管重構。

4? 小結

隨著對高血壓病的深入研究，越來越多學者發現高血壓可引起一系列嚴重的心、腦、腎并發癥，而血管重構在其中扮演重要角色。血管重構可維持血管穩態，又在多種血管疾病中發揮病理作用，對血管重構認識也逐漸從內皮細胞和中膜平滑肌細胞逐漸拓寬到和對血管外膜的共同研究中。在治療高血壓血管重構的同時，最大限度干預并發癥、降低藥物不良反應、預防靶器官損害。近年來，中醫藥治療高血壓血管重構臨床和實驗研究日益增多，其個體化辨證論治的臨床思維為高血壓血管重構提供了一條嶄新的途徑。運用中醫藥干預血管重構，是高血壓防治的切入點，且療效明顯優于單純西藥。但中醫藥干預血管重構仍存在一些問題，主要表現為目前對血管重構的診斷及療效標準尚未建立統一的體系，臨床研究樣本量較小，中醫藥作用于血管重構機制仍不明確，且基礎研究證實有效的方藥難以有效應用于臨床治療。今后應在現有研究基礎上，結合循證醫學，開展大樣本且、高水平的臨床研究;運用藥理學等專業知識，深入研究中醫藥干預血管重構的機制，并將基礎研究所得有效方藥應用于臨床中，使理論研究、實驗研究與各種先進技術聯合，充分發揮中醫整體觀念、辨證施治優勢，為臨床治療血管重構提供可靠、有效的方法。

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（收稿日期：2019-06-13）

（修回日期：2019-07-03;編輯：華強）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81774295）

通訊作者：張琪，E-mail：172700863@qq.com