高危型人乳頭瘤病毒感染宮頸病變患者體質特點探析

劉君　薛曉鷗　馬秀麗　李艷華

摘要：目的 ?探究高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染的宮頸病變患者中醫體質分布特點，分析其臨床特征與體質類型的關系，為中醫藥防治HR-HPV感染導致的宮頸病變提供依據。方法 ?采用流行病學研究方法，以問卷調查的方式收集135例HR-HPV感染的宮頸病變患者相關信息，進行體質判定，分析其體質分布特點及主要體質類型與宮頸病變程度、HR-HPV感染特點、年齡及p16抑癌蛋白表達強度的關系。結果 ?HR-HPV感染的宮頸病變患者體質類型所占比例由高到低依次為濕熱質、陽虛質、平和質、氣虛質、氣郁質、陰虛質、痰濕質、血瘀質、特稟質，差異有統計學意義（P<0.05）。不同體質類型患者的宮頸病變程度、HR-HPV感染特點、年齡、p16抑癌蛋白表達強度比較，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 ?HR-HPV感染的宮頸病變患者體質類型以濕熱質、陽虛質為主，其體質類型與宮頸病變程度、HR-HPV感染特點、年齡、p16抑癌蛋白表達強度有關。

關鍵詞：高危型人乳頭瘤病毒;宮頸病變;中醫體質;年齡;p16抑癌蛋白;表達強度

中圖分類號：R271.913 ???文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2020）01-0014-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201908251

Discussion on Physical Characteristics of Cervical Lesions Patients with High-riskHuman Papillomavirus Infection

LIU Jun， XUE Xiaoou， MA Xiuli， LI Yanhua

Dongzhimen Hospital， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Abstract： Objective To explore the characteristics of TCM constitution distribution in cervical lesions patients with high-risk human papillomavirus （HR-HPV） infection; To analyze the relationship between clinical characteristics and constitutional types; To provide evidence for the prevention and treatment of cervical lesions caused by HR-HPV infection in TCM. Methods Epidemiological methods was used; 135 cases of cervical lesions with HR-HPV infection were collected by questionnaire survey; their constitution distribution characteristics and the relationship between the main constitution types and the grade of cervical lesions， the characteristics of HR-HPV infection， age and the expression intensity of p16 anti-cancer protein were analyzed. Results The constitutional types of cervical lesions patients infected with HR-HPV were damp-heat， yang-deficiency， peace， qi-deficiency， qi-depression， yin-deficiency， phlegm-dampness， blood stasis and specific endowment in order from high to low， with statistical significance （P<0.05）. The degree of cervical lesions， the characteristics of HR-HPV infection， age and the expression of p16 anti-cancer protein of patients with different constitution were different， with statistical significance （P<0.05）. Conclusion The constitutional types of cervical lesions infected by HR-HPV are mainly damp-heat and yang deficiency， which are related to the degree of cervical lesions， HR-HPV infection characteristics， age， and p16 anti-cancer protein expression intensity.

Keywords： high-risk human papillomavirus; cervical lesions; TCM constitution; age; p16 anti-cancer protein; expression intensity

宮頸癌（cervical carcinoma）是目前全球范圍內導致女性死亡的第四大癌癥相關性疾病^[1]。流行病學研究顯示，2015年我國宮頸癌新發病例近10萬，約3萬例死于該病^[2]。高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染是引發宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）從而進展為宮頸癌的主要原因^[3]，因此，防止HR-HPV感染是預防CIN及宮頸癌的關鍵。根據中醫治未病理論，可在未發病時通過體質調理，改善體質狀況，從而提高患者防御病邪的能力。遵循辨證論治原則，祛邪扶正，可改善已病患者的體質狀況，增強其對已入侵病邪的抵御清除能力并固本防止復發。本研究通過對宮頸HR-HPV感染的宮頸病變患者體質類型及其臨床特征進行研究，分析患者臨床特征與體質類型的關系，為中醫藥防治HR-HPV感染所導致的宮頸病變提供依據。現報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇2018年11月-2019年7月北京中醫藥大學東直門醫院HR-HPV感染行陰道鏡活檢或宮頸錐切術患者135例，包括宮頸炎29例，低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）45例，高級別鱗狀上皮內病變（HSIL）53例，宮頸癌8例。年齡23～62歲，平均年齡

（41.48±11.23）歲。本研究經北京中醫藥大學東直門醫院倫理委員會審查批準（DZMEC-KY-2019-99）。

1.2? 西醫診斷標準

1.2.1? 宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染診斷標準

參照《宮頸病變三階梯診斷技術》^[4]制定HR-HPV感染診斷標準。采用熒光PCR分型檢測宮頸細胞中人乳頭瘤病毒，其中16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68、82中任意一型為陽性即可診斷為HR-HPV感染，其中任意一型感染為單一感染，≥2型感染為復合感染。

1.2.2? 宮頸病變診斷標準

根據《婦產科學》^[5]并結合病理報告制定宮頸病變診斷標準。將宮頸病變分為4級：宮頸炎，LSIL（包括核周挖空細胞或CINⅠ級），HSIL（包括CINⅡ～Ⅲ級），宮頸癌。

1.3? 年齡分組標準

根據世界衛生組織年齡分段標準，將患者分為青年組（18～44歲）、中年組（45～59歲）、老年組（60～74歲）。

1.4? p16抑癌蛋白表達判定

采用免疫組化染色En Vision二步法檢測陰道鏡活檢或宮頸錐切術后組織p16蛋白表達。參照文獻[6]進行p16抑癌蛋白表達判定。p16以細胞核和/或細胞質棕黃色著色為陽性表達，按p16蛋白陽性細胞占總細胞比例分為4組：陽性細胞<10%為p16（-）組;10%～30%為p16（+）組;31%～50%為p16（++）組;>50%為p16（+++）組。

1.5? 中醫體質判定

參照《中醫體質分類與判定（ZYYXH/T157-2009）》^[7]制定《宮頸病變患者體質調查量表》。該量表的一般資料包括患者姓名、性別、出生年月、年齡、學歷、工作情況、初次性生活年齡、性伴侶數，四診信息包括HR-HPV感染癥狀、舌象、脈象。由經統一培訓的專業研究生于患者行陰道鏡檢查或宮頸錐切術前進行信息采集。

由2名高級職稱醫師負責質量及總體進度掌控，進行體質判斷^[7]，以病變患者主要體質類型判定結果為“是”且轉化分最高者為其體質類型，不考慮體質兼夾情況。

1.6? 納入標準

①符合上述西醫診斷標準者;②經病理診斷宮頸病變定級明確者;③意識清醒，無明顯語言障礙，認知功能正常，可描述病情者;④同意配合填寫完整的調查問卷者。

1.7? 排除標準

①宮頸人乳頭瘤病毒感染分型不明確者;②因各種原因不能或不愿行組織學檢查，無法明確病理診斷者;③合并其他肺、肝、脾、腎、心腦血管和造血系統等嚴重原發性疾病或其他惡性腫瘤，可能對體質判斷造成較多混雜因素者;④合并精神、神經疾病患者，不愿或無法配合者。

1.8? 統計學方法

采用SPSS24.0統計軟件進行分析。計量資料以

±s表示，采用t檢驗;計數資料以百分比表示，采用非參數檢驗或卡方檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2? 結果

2.1? 宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染患者體質分布

135例HR-HPV感染的宮頸病變患者體質類型所占比例由高到低依次為：濕熱質、陽虛質、平和質、氣虛質、氣郁質、陰虛質、痰濕質、血瘀質、特稟質，各組間比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

將135例HR-HPV感染的宮頸病變患者中體質類型例數相對較少者（占比<10%，包括氣郁質、陰虛質、痰濕質、血瘀質、特稟質）合并為其他體質，對濕熱質、陽虛質、平和質、氣虛質及其他體質類型與宮頸病變級別、HR-HPV感染特點、年齡等關系進行分析。

2.2? 不同程度宮頸病變患者主要體質類型比較

宮頸炎組以平和質、濕熱質為主，LSIL組和HSIL組以陽虛質、濕熱質為主，宮頸癌組以濕熱質為主，宮頸炎組與HSIL組比較，差異有統計學意義（χ²=18.133，P<0.05）;宮頸炎組與宮頸癌組比較比較，差異有統計學意義（χ²=10.106，P<0.05）。見表2。

2.3? 不同宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染特點患者主要體質類型比較

宮頸HR-HPV單一感染組以平和質、濕熱質為主，復合感染組以濕熱質、陽虛質為主，單一感染組與復合感染組比較，差異有統計學意義（χ²=12.480，P<0.05）。見表3。

2.4? 不同年齡組患者主要體質類型比較

青年組以濕熱質、平和質、陽虛質為主，中年組以陽虛質、濕熱質、氣虛質為主，老年組以陽虛質、氣虛質為主。青年組與中年組比較，差異有統計學意義（χ²=12.944，P<0.05）;青年組與老年組比較，差異有統計學意義（χ²=14.111，P<0.05），見表4。

2.5? 不同p16抑癌蛋白表達強度患者主要體質類型比較

p16（-）組、p16（+）組以平和質、陽虛質為主，p16（++）組、p16（+++）組以濕熱質、陽虛質為主。p16（-）組與p16（+++）組比較，差異有統計學意義（χ²=14.126，P<0.05）;p16（+）組與p16（+++）組比較，差異有統計學意義（χ²=12.154，P<0.05）。見表5。

3? 討論

中醫體質學說認為，體質是人體來源于先天，受后天飲食、情志、起居環境等因素影響而形成的相對穩定的固有特質，是人體未發病時長期存在的生理病理狀態。《靈樞·百病始生》記載：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人……此必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形。”說明疾病的發生與否及傳變轉歸是機體內在環境與外界致病因素共同作用的結果。人體體質狀態決定著其對某些致病因素的易感性及疾病傳變方向。

3.1? 體質與宮頸病變級別、宮頸高危型人乳頭瘤病毒感染特點

HR-HPV是對人體體液分泌旺盛部位黏膜具有特殊親嗜性的病毒。有研究發現，90%以上的HSIL患者伴HR-HPV感染，其感染可能與長期口服避孕藥或糖皮質激素導致人體免疫力下降有關^[8-9]。免疫力在維持機體生理功能平衡與穩定方面發揮重要作用，偏頗體質在一定程度上體現了免疫失衡情況，為HR-HPV感染提供條件，進而引發CIN甚至癌變。

中醫學無HR-HPV感染相關概念，根據其帶下過多、色黃黏稠，赤白帶下，同房出血等特點，可將其歸屬于“帶下病”等范疇。《醫宗金鑒》云：“帶下者，由于勞傷沖任，風邪入于胞中，血受其邪，隨人臟氣濕熱、濕寒所化。”說明帶下病發病先有沖任之虛，后有邪氣入侵，根據不同臟腑之氣，從濕熱或寒濕化生而成。帶下病的形成離不開濕，《傅青主女科》論述帶下病病機“帶下俱是濕證”。人之體質稟賦的差異導致臟腑之氣不同。王琦教授^[10]在討論體質與發病相互關系時指出，某一體質對具有相似病機的某類疾病具有相似易罹性，這一體質即這類疾病的“共同土壤”。本研究顯示宮頸HR-HPV感染患者體質類型以濕熱質和陽虛質最多，印證了前人的病機論述，與朱麗紅等^[11]研究認為CIN主要見于濕熱質、陽虛質結果一致。本研究顯示，HR-HPV單一感染多見于平和質、濕熱質，復合感染多見于濕熱質、陽虛質;宮頸炎組平和質居多，LSIL、HSIL、宮頸癌組均以濕熱質、陽虛質為主。說明感染重、病情重者濕熱體質和陽虛體質更加突出。以陽氣虧虛為主要特征的陽虛質御邪能力不足，HR-HPV趁虛入侵。以濕熱內蘊為主要特征的濕熱質者能為HR-HPV提供適宜的生存環境，使這一類疾病有發生的“共同土壤”，易重復感染、多重感染或持續感染，進而引發宮頸上皮內病變，甚至進展為宮頸癌。

3.2? 體質與年齡

體質隨著年齡的增長發生改變^[12-13]。本研究表明，在HR-HPV感染的宮頸病變患者中，青年組和中年組以濕熱質、陽虛質為主，老年組以陽虛質為主。現代社會青年人飲食過于肥甘厚膩，且過度飲酒、熬夜等現象普遍存在，日久傷脾，脾胃運化失常，痰濕水液內停，日久濕熱內生或/和外感而成濕熱質。濕熱質與濕熱之邪同氣相求，機體易受HR-HPV侵襲，濕熱之邪黏滯纏綿，HR-HPV難以清除或反復發病，進而導致宮頸病變。

《靈樞·天年》云：“四十歲，五臟六府十二經脈，皆大盛以平定，腠理始疏，榮華頹落，發頗斑白，平盛不搖，故好坐。”中老年在生理上各臟腑機能由盛逐漸轉衰，如《素問·上古天真論篇》言：“五七陽明脈衰，面始焦，發始墮;六七，三陽脈衰于上，面皆焦，發始白。”女子35歲后脾胃是最早顯現出衰老跡象的臟腑，陽明脈衰，溫煦、受納失職，面焦發墮;42歲后三陽脈衰，面焦發白。日久及腎，脾腎陽虛而成以虛寒表現為主要特征的陽虛質，此時伴隨陽虛而來的是機體對外來致病邪氣的防御及清除能力下降，HR-HPV感染難以消除而呈持續感染、多重感染、反復感染的狀態，加之其他因素作用，從而引發病變。

3.3? 體質與p16抑癌蛋白

目前，體質與腫瘤關系的研究越來越多，但關于病理蛋白與體質相關性研究較少。p16蛋白是最早被發現的抑癌蛋白之一，主要通過調控細胞周期實現抑瘤作用，當某些致病因素導致其缺失、突變或甲基化，失去對細胞周期的調控作用，細胞進入惡性增殖狀態^[14]。因此，p16抑癌蛋白高表達僅見于細胞周期調控機制受損組織中。通過體質的基因、蛋白組學研究發現，濕熱質與平和質比較，免疫應答、炎癥、細胞凋亡等相關基因表達上調，陽虛質與平和質比較，免疫相關蛋白表達下調，p16抑癌蛋白是細胞凋亡相關蛋白之一^[15-16]。結合本研究結果，p16抑癌蛋白高表達主要見于濕熱質、陽虛質患者，即宮頸病變患者體質類型與p16抑癌蛋白表達強弱有關。

本研究發現，HR-HPV感染的宮頸病變患者平和質居第三，平和質主要分布于宮頸炎組、單一HPV感染組、青年組、p16抑癌蛋白陰性表達組，這可能與本次研究HR-HPV感染人群以青年居多有關，而宮頸炎為HR-HPV感染創造條件，平和質者具有較強免疫防御功能，雖有HR-HPV感染但以單一感染為主，且可能通過自身免疫功能清除HR-HPV，從而避免嚴重宮頸病變的發生。

綜上所述，HR-HPV感染的宮頸病變患者以濕熱質、陽虛質多見，其主要體質類型與HR-HPV感染特點、年齡、p16抑癌蛋白表達強弱有關。提示臨床防止HPV感染要注重調治患者偏頗體質，糾正未發病者的易患體質;對于輕度宮頸病變患者，應增強體質，提高機體疾病自愈可能;對于重度病變患者，應阻止病變進展，防止發生宮頸癌;對于癌變者，應固本扶正，防止其復發及遠處轉移，以達到“未病先防、既病防變、瘥后防復”的目的。但本研究范圍較為局限，患者以青年人為主，樣本量較小，后續應深入研究。

參考文獻：

[1] BRAY F， FERLAY J， SOERJOMATARAM I， et al. Global cancer statistics 2018：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2018，68（6）：394-424.

[2] CHEN W， ZHENG R， BAADE P D， et al. Cancer statistics in China， 2015[J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[3] AREF-ADIB M， FREEMAN-WANG T. Cervical cancer prevention and screening：The role of human papillomavirus testing[J]. Obstetrician & Gynaecologist，2016，18（4）：251-263.

[4] 鄭英.宮頸病變三階梯診斷技術[M].鄭州：河南科學技術出版社， 2011：11.

[5] 謝幸，茍文麗.婦產科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2014：302- 303.

[6] YILDIZ I Z， USUB?T?N A， FIRAT P， et al. Efficiency of immunohistochemical p16 expression and HPV typing in cervical squamous intraepithelial lesion grading and review of the p16 literature[J]. Pathol Res Pract，2007，203（6）：445-449.

[7] 中華中醫藥學會.中醫體質分類與判定（ZYYXH/T157-2009）[J].世界中西醫結合雜志，2009，4（4）：303-304.

[8] PIRTEA L， GRIGORA? D， MATUSZ P， et al. Human papilloma virus persistence after cone excision in women with cervical high grade squamous intraepithelial lesion：a prospective study[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol，2016，2016：3076380.

[9] STENSEN S， KJAER S K， JENSEN S M， et al. Factors associated with type-specific persistence of high-risk human papillomavirus infection：A population-based study[J]. Int J Cancer，2016， 138（2）：361-368.

[10] 王琦.從發病學看體病相關的新視角[J].天津中醫藥，2019，36（1）：7-12.

[11] 朱麗紅，杜冬青，董晶.281例宮頸上皮內瘤變患者中醫證型與體質類型的關系初探[J].中華中醫藥雜志，2014，29（1）：301-305.

[12] 朱燕波，嚴輝，李彥妮，等.中醫體質四個基本原理的實證研究概述[J].中醫雜志，2018，59（17）：1446-1449.

[13] 王樂融，朱燕波，史穆然，等.不同年齡人群中醫體質對睡眠質量的影響分析研究[J/OL].中國全科醫學：1-6[2019-09-16].http：//kns. cnki.net/kcms/detail/13.1222.R.20190202.2205.014.html.

[14] LBE D C， TRIGLIA R M， LALA A. p16INK4a， cytokeratin 7， and ki-67 as potential markers for low-grade cervical intraepithelial neoplasia progression[J]. J Low Genit Tract Dis，2017，21（3）：171- 176.

[15] 王濟，李英帥，李玲孺，等.9種中醫體質類型的基因組學研究[J].中華中醫藥雜志，2014，29（12）：3871-3873.

[16] 孫淑嫻.基于質譜技術的陰虛陽虛體質蛋白表達特征分析[D].北京：北京中醫藥大學，2019.

（收稿日期：2019-08-17）

（修回日期：2019-09-08;編輯：季巍巍）

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81774360）

通訊作者：馬秀麗，E-mail：maxl-2002@126.com