從痰論治表皮生長因子受體抑制劑所致皮膚毒性理論探討

張璇　徐晶鈺　王曉煒　葉敏　陸燁　魏品康

摘要：表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）相關皮膚毒性是指使用靶向藥物EGFRIs治療腫瘤過程中皮膚出現的毒性反應。其出現可能干擾正常治療，甚至影響患者生活質量并導致治療中斷而影響療效。局部外用抗生素、類固醇激素等療效不理想且不良反應大，因此，在優先保證療效前提下，有效控制皮膚毒性的發生具有重要臨床意義。中醫防治EGFRIs相關皮膚毒性具有優勢和前景。本文結合臨床提出從痰論治，療效滿意，可供參考。

關鍵詞：表皮生長因子受體抑制劑;皮膚毒性;從痰論治;消痰解毒

中圖分類號：R2-05??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2020）01-0115-03

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201808334

Discussion of Treating EGFRI-associated Skin Toxicity from Phlegm Theory

ZHANG Xuan， XU Jingyu， WANG Xiaowei， YE Min， LU Ye， WEI Pinkang

Department of Traditional Chinese Medicine， Changzheng Hospital of Second Military Medical University，Shanghai 200003， China

Abstract： Epidermal growth factor receptor inhibitors （EGFRIs） related skin toxicity is the toxicity of the targeted drug EGFRIs in the treatment of tumors. The occurrence of it may interfere the normal treatment， affect the life quality of patients and lead to interruption of the treatment. The efficacy of antibiotics and steroid hormones is not ideal and has major side effects. Therefore， it is of great clinical significance to control the EGFRI-associated skin toxicity under the premise of ensuring the efficacy. TCM prevention and treatment of EGFRI-associated skin toxicity has advantage and prospects. This article proposed treatment from phlegm theory combined with clinic， with satisfactory efficacy， which can provide references for clinic.

Keywords： epidermal growth factor receptor inhibitors; skin toxicity; treatment from phlegm theory; eliminating phlegm and detoxicating

臨床上，表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）相關皮膚毒性是因使用靶向藥物EGFRIs治療腫瘤過程中出現的皮膚毒性反應。痤瘡樣皮疹作為本病最多見皮膚毒性，常表現為單形性紅斑樣斑丘疹、水泡或膿皰狀改變;此外，皮膚干燥、瘙癢、皸裂、脫屑、疼痛甚至出血也經常出現，指甲、毛發等皮膚附屬器官也會受累。研究表明，表皮生長因子受體（EGFR）在腫瘤發生發展中扮演了重要角色^[1]。EGFRIs通過抑制EGFR活性干預腫瘤進展的同時，也影響EGFR在表皮細胞中所起到的刺激生長、抑制分化、降低炎性反應等作用，從而導致皮膚毒性的發生^[2]。據一項在

全球52個國家開展的為晚期非小細胞肺癌患者提供厄洛替尼治療的大型Ⅳ期開放性臨床試驗（TRUST研究），EGFRIs相關皮膚毒性總發生率約70%，與用藥劑量、時間、頻率等因素正相關^[3]，而且療效顯著患者的皮膚毒性幾乎無法避免。該病的出現可能干擾相關正常治療，甚至影響患者生活質量并導致治療中斷而影響療效^[4]。目前，局部外用抗生素、類固醇激素等是EGFRIs引發皮膚毒性的主要治療藥物，但療效不理想且不良反應較大^[5]。因此，在優先保證療效前提下有效控制皮膚毒性的發生具有重要意義^[6]。中醫認為，皮膚病形于內而發于外，對其論治源遠流長，尤其從病因病機入手探討防治EGFRIs相關皮膚毒性具有優勢和前景^[7]。為此，筆者結合臨床經驗，提出“從痰論治”，為相關治療提供參考。

1? 病因病機

由于痰與諸多病癥關系密切，故有“痰生百病”“怪病責之于痰”。隨著歷代醫家認識的逐漸深入，“痰”作為中醫學重要的病因病機而有著特定的內涵，尤其被認為與腫瘤關系密切。《丹溪心法》曰：“凡人身上、中、下有塊者，多是痰，痰之為物，隨氣升降，無處不到。”《雜病源流犀燭》言：“痰之為物，流動不測，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內外皆到，五臟六腑俱有。”腫瘤患者痰毒內生^[8]，“痰”易在體內各部位聚集，其本性黏滯，日久成塊，化生腫瘤;“痰毒”不僅可在體內臟腑形成腫瘤，同時還能隨氣升降流行，泛濫橫溢，流動于四肢筋骨、皮膚腠理筋膜之間，因此，腫瘤患者皮膚“痰毒留駐”。

現代醫學將EGFR作為腫瘤發生發展進程中的一個重要靶點，并研制出有針對性的EGFRIs類靶向藥物。但由于EGFR大量存在于所有正常上皮、表皮角質形成細胞、皮脂腺中，在皮膚及其附屬器的生長分化、抗炎修復、加速創面愈合等方面扮演了重要角色^[9]，所以EGFRIs其實是一把雙刃劍，一方面對腫瘤具有治療作用，另一方面對皮膚及其附屬器的毒副反應明顯。在腫瘤患者自身皮膚“痰毒留駐”基礎上，服用EGFRIs更易損傷皮膚組織結構，造成皮膚生理機能惡化，清除“痰毒”能力進一步減弱而誘發本病。

總之，本病病因病機以“痰”為本，故當消痰解毒治其根。

2? 兼證多樣，內外毒邪合而致病

痰毒內生，阻滯于肌表，痰性黏膩，在肌表留伏遏阻，不易祛除，由此衍生多種兼證。《醫方集解》“痰即有形之火，火即無形之痰”、《丹溪心法》“諸病尋痰火，痰火生異證”，均揭示痰火相生;又《丹溪心法》“痰挾瘀血，遂成窠囊”，《瘍科心得集》指出“癌瘤者……五臟瘀血，濁氣痰滯而成”，表明痰瘀易互結;《嚴氏濟生方·痰飲論治》“人之氣道貴乎順，……水飲停于胸脅，結而成痰”闡述痰氣交阻。因此，痰火相生、痰瘀互結、痰氣交阻等多種兼證常同時存在。腫瘤患者體質虛弱，衛外功能失調，內生“痰毒”及其多種兼證對皮膚破壞，加之EGFRIs對皮膚生理結構的影響，使皮膚易受外邪侵襲，內外合邪而搏結于肌表，加重病情，致患者出現丘疹膿皰樣疹、皮膚干燥瘙癢、指甲或甲周改變、毛發改變和色素沉著、黏膜炎癥、光敏反應等多種癥狀。

3? 內服外用，表里兼治

筆者所在科室作為國家教育部中西醫結合重點學科，在長期“從痰論治腫瘤”過程中，提出“腫瘤痰證理論”，并結合現代研究熱點，關注腫瘤及其并發癥的診治。在采用消痰散結法治療腫瘤^[10-12]同時，還運用消痰利水、消痰通絡、消痰止痛等法，治療癌性腹水、化療誘導性周圍神經病變、癌痛等多種腫瘤并發癥^[13-15]，療效確切。從痰論治EGFRIs所致皮膚毒性也是該理論的進一步擴展和運用，并在此基礎上創立“消痰解毒方”。方由制南星、制半夏、苦參、白鮮皮、全蝎、蜈蚣、金銀花、連翹、八月札、丹參、薄荷、甘草等組成。方中制南星、制半夏共為治痰君藥;苦參、白鮮皮清熱燥濕、祛風解毒，全蝎、蜈蚣攻毒散結、通絡止痛，金銀花、連翹清熱解毒、消癰散結，八月札理氣解郁、疏肝和胃，丹參活血化瘀、涼血消癰，上八味共用不僅能增強君藥消痰之力，更可清火、理氣、化瘀、祛風，以為臣;薄荷解表透疹，引諸藥直達皮膚為佐;甘草調和諸藥為使。全方切合EGFRIs相關皮疹“痰毒為患”病機。外治可用上方水煎液濕敷或涂抹，加入冰片則香竄行散、透皮之力更甚，療效更好^[16]。

4? 典型病例

患者，女，55歲，2017年12月5日就診。半年前，患者出現胸痛、無痰干咳、晨起痰中血絲，外院行胸部增強CT示“右肺上葉占位并雙肺轉移”，穿刺病理示“肺腺癌”。術后1個月行“吉西他濱+順鉑”方案化療，但消化道不良反應明顯，患者不能耐受。因穿刺病理切片行基因檢測示“EGFR21外顯子有突變”，遂予口服靶向藥吉非替尼治療，半月后出現皮疹色紅，主要分布于顏面及后背，丘疹居多，伴膿皰樣疹，瘙癢明顯。患者情緒低落，不愿外出，納差，便秘，小便可，夜間需服安眠藥入睡量。舌黯紅，苔白膩，脈弦滑。辨證：痰毒蘊膚，氣郁化火。治法：消痰解毒、理氣瀉火。予消痰解毒方（制南星15 g，制半夏15 g，苦參15 g，白鮮皮15 g，全蝎6 g，蜈蚣3條，金銀花15 g，連翹15 g，八月札15 g，丹參15 g，薄荷6 g，甘草6 g）加薏苡仁30 g、酸棗仁15 g、制大黃10 g。每日1劑，水煎，分2次服;另囑患者第3次水煎液加入冰片外用濕敷。用藥1周后，患者膿皰樣皮疹減少，丘疹減退，瘙癢減輕，胃納好轉，大小便正常，睡眠改善。守方繼用2周后，患者癥狀明顯減輕，后定期復查腫瘤指標、血常規、肝腎功能等，基本正常。

按：本案患者6個月前發現肺癌，屬中醫學“肺積”范疇，其病機為“痰毒蘊肺”，痰毒易隨氣升降而達肌表。患者服用靶向藥物后，皮膚正常生理結構被破壞，痰毒蘊膚更為嚴重。痰郁化火，皮疹色紅，出現膿皰樣疹，瘙癢明顯，且伴便秘;又痰阻氣滯，故見情緒低落、不愿外出、眠差。因此選用消痰解毒方為基礎治以消痰解毒、理氣瀉火，加薏苡仁健脾滲濕、清熱排膿，酸棗仁寧心安神，制大黃瀉火通便。全方以消痰解毒為主，并充分考慮痰、氣、火三者關系，最終達到邪去正安目的。

5? 結語

中醫認為，腫瘤與痰關系密切，EGFRIs類藥物治療腫瘤療效顯著，但患者大部分會出現皮膚毒性反應;當然，中醫辨治皮膚毒性反應時，也應兼顧腫瘤，二者具有共同的病機，故采用以消痰解毒之法符合中醫“異病同治”原則。以“痰毒”為核心，充分考慮其余兼證，療效明確，值得進一步總結推廣。

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（收稿日期：2018-08-26）

（修回日期：2019-02-08;編輯：梅智勝）

基金項目：上海市科委引導項目（17401934300）

通訊作者：徐晶鈺，E-mail：jyxu1983@163.com