調強放療聯合肝動脈化療栓塞術治療原發性肝癌的有效性與安全性研究

任孟先，錢立庭，劉艷，張偉，江后洲，趙友飛，孟海珍，周飛

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，占腫瘤相關死亡病因的第2 位。每年約有32 萬人死于肝癌［1］。手術切除與肝移植是肝癌治療的首選治療方式，但許多中晚期病人就診時已喪失手術時機，對無法手術的中晚期肝癌常采用肝動脈栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）治療，療效明顯優于姑息治療［2］。由于雙重血供、多側支循環或再通等原因導致腫瘤不完全壞死，單純采用TACE治療仍不能使病人最大受益。隨著放療技術的發展，調強放療（Intensity-modulated radiotherapy，IMRT）在中晚期肝癌中的應用價值受到重視，但關于IMRT聯合TACE治療中晚期肝癌的研究仍然較少。本研究主要探討IMRT 聯合TACE治療原發性肝癌的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析太和縣人民醫院2008年9 月至2015 年9 月收治的中晚期原發性肝癌病人70 例，分為聯合組36 例與單純組34 例，聯合組采用IMRT 聯合TACE 治療，單純組采用TACE 治療。入組條件：所有病人經病理診斷為原發性肝細胞癌；年齡＞18 歲；無法手術切除；腫瘤范圍局限；門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側支血管形成；肝功能Child-Pugh分級為A 或B，ECOG 評分0～2 分；KPS 評分≥70 分；簽署知情同意書。排除嚴重的肝功能障礙（Child-Pugh分級為C級）；凝血功能嚴重減退且無法糾正；腫瘤遠處轉移，外周血白細胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。兩組病人的年齡、性別、腫瘤直徑、肝功能分級等方面差異無統計學意義。見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 TACE 治療方法 采用Seldinger 技術，經股動脈穿刺行肝固有動脈或其分支介入化治療，藥物為質量分數40%超液態碘化油（煙臺魯銀藥業有限公司，生產批號1002181）10～30 mL，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號100228）100 mg，阿霉素（北京協和藥廠，生產批號1104503）30～50 mg，雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，生產批號11070615）2～4 mg，PVA 顆?；蛎髂z海綿顆粒用于栓塞血管，依據腫瘤大小及碘油分布情況調整注入藥量，每月1次，連續治療2次后行IMRT治療。

1.2.2 IMRT 治療方法 病人仰臥于立體定位體架上，負壓真空墊腹部加壓裝置固定，CT雙期掃描，層厚1 mm，層距3 mm，采用Monaco公司三維治療計劃系統設計治療計劃，同時磁共振增強掃描圖像融合，以影像學檢查可見腫瘤灶勾畫大體腫瘤體積（GTV），臨床靶體積（CTV）為在GTV 基礎上外擴0.5～1.0 cm，靶體積（PTV）為在CTV基礎上向上下擴1.0～1.5 cm，向左右擴1.0 cm。95%等劑量面覆蓋全部PTV，6MV-X 射線等中心照射，控制重要器官（如肝臟、脊髓、胃、腎臟等）放射受量在可耐受范圍內，時間劑量分割方式采用2 Gy/次，1 次/天，5 次/周，PTV＜肝臟體積30%者總劑量60 Gy/30次，PTV≥肝臟體積30%者總劑量為50～54 Gy/27 次，對肝功能分級為Child-Pugh A的病人，正常肝臟的耐受劑量：全肝平均劑量（MDTNL）（總肝臟體積減去PTV）≤23 Gy，并且正常肝臟的劑量體積直方圖（DVH）的要求是：V5＜86%、V10＜68%、V15＜59%、V20＜49%、V25＜35%、V30＜28%、V35＜25%、V40＜20%；右側腎臟V22.5＜33%，左側腎臟V15＜33%。

表1 原發性肝癌70例調強放療聯合肝動脈化療栓塞術聯合組與肝動脈化療栓塞術單純組一般資料比較

納入分析病人均進行HBV病毒復制檢測，對于病毒增殖活躍同期予以抗病毒治療。治療過程中定期監測血常規、肝腎功能、AFP，同時給予保肝及對癥支持治療。

1.3 隨訪 TACE 術后或放療結束后第1 個月復查，以后每3個月復查一次肝臟CT/MRI、血常規、肝腎功能、AFP等。隨訪時間為2年或病人死亡為止。

1.4 評價指標

1.4.1 近期療效評價 根據mRECIST標準評價，完全緩解（CR）：所有目標均未顯示動脈期強化；部分緩解（PR）：存活目標病灶（有動脈期強化）的直徑總和減少30%或以上；疾病穩定（SD）：縮小未達PR或增加未達PD；疾病進展（PD）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加≥20%或出現新病灶。（CR+PR）為治療有效。

1.4.2 遠期療效評價 從首次TACE治療時間開始至隨訪結束評價6 個月、1 年、2 年總生存率（overall survival，OS）。

1.4.3 安全性評價 采用通用不良事件術語標準（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0 版評價兩組病人的一般不良反應，包括惡心、嘔吐、腹痛、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常等。采用1992 年Lawrence 的放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）診斷標準：已接受過肝臟高劑量的放療，在放療結束后1～4 個月發生肝臟病變，包括經典型RILD 和非經典型RILD：（1）典型RILD：堿性磷酸酶（AKP）升高＞2 倍，無黃疸，排除腫瘤進展導致腹水、肝腫大；（2）非典型RILD：轉氨酶超過正常最高值或治療前水平的5倍。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計軟件分析。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，近期療效評價及等級變量比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，Cox 回歸分析病人生存情況的影響因素，繪制生存曲線對比兩組遠期生存情況（log-rank法）。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 治療結束1個月后復查，聯合組總有效率（CR+PR）為66.7%，顯著優于單純組總有效率（CR+PR）41.2%，差異有統計學意義（Z＝-2.367，P＝0.018），見表2。

2.2 生存情況及影響因素 聯合組與單純組6 個月、1 年、2 年生存率分別為100%、91.7%、72.2%和88.2%、64.7%、35.3%，中位生存時間分別為28 個月（95%CI：24.7～31.3）和20 個月（95%CI：12.9～27.1），Cox回歸模型顯示影響病人生存時間的主要因素有Child-Pugh分級、腫瘤直徑和治療方式（表3）。兩組病人生存曲線分布差異有統計學意義（log-rank χ2＝3.988，P＝0.046）。見圖1。

表2 原發性肝癌70例調強放療聯合肝動脈化療栓塞術聯合組與肝動脈化療栓塞術單純組近期療效比較/例（%）

表3 影響肝癌病人生存時間的主要因素

圖1 聯合組與單純組生存曲線對比

2.3 不良反應 聯合組有3 例病人出現放射性肝?。╮adiation-induced liver disease，RILD），發生率為4.3%，分別發生在放療結束后4 周，6 周和7 周。病人表現為肝臟增大，腹水，轉氨酶升高等，給予保肝、營養支持等治療逐漸轉為正常。

兩組病人的一般不良反應包括惡心、嘔吐、腹痛、白細胞減少、血小板減少、肝功能異常等，差異無統計學意義。見表4。

表4 原發性肝癌70例調強放療聯合肝動脈化療栓塞術聯合組與肝動脈化療栓塞術單純組不良反應比較/例

3 討論

TACE 目前已成為許多無法手術的肝癌病人首選治療方案，但是有效率與生存率報道仍然較低。有Meta 分析顯示TACE 的平均有效率僅為35%（16%～61%）［3］。即使是最具TACE適應證的包膜腫瘤，其壞死率也小于44%。腫瘤周邊的血供主要來自門靜脈，TACE術后部分腫瘤細胞仍然能夠存活，導致腫瘤復發、轉移。臨床逐漸開始探索TACE 術聯合化療或放療等治療方式，但聯合化療的療效不能令人滿意，袁孝兵等［4］采用沙利度胺聯合TACE治療中晚期肝癌，結果表明聯合治療不能延長病人OS和PFS。

隨著放療技術的發展，特別是適形調強放療的出現，及基礎研究對既往認為肝癌為放射不敏感腫瘤的徹底革命性的認識，TACE 聯合放療在肝癌的治療中取得了一定治療進展。Huo 等［5］研究顯示，TACE 聯合放療能顯著延長病人1 年生存率（OR＝1.36，95%CI＝1.19～1.54），并且有更多的病人獲得CR（OR＝2.73，95%CI＝1.95～3.81）。Zhang 等［6］回顧性分析了54 例行IMRT 聯合TACE 的病例，中位放射劑量50 Gy（1.8～2.0 Gy/次），總反應率為64.8%，3 個月CR 為20.4%，中位總生存期為20.2 個月（95%CI＝8.6～31.9）。1 年、2 年、3 年總生存率分別為84.6%，49.7%和36.7%。趙美紅等［7］前瞻性對照研究表明，TACE 聯合3D-CRT 總反應率為70%，1年、2年、3年生存率分別為82%、63%和43%。這些研究均提示TACE聯合放療在治療不能手術切除的肝癌方面顯著改善病人生存，提高生活質量。本研究亦表明，聯合治療組的病人總有效率為66.7%，6個月、1 年、2 年生存率分別為100%、91.7% 和72.2%，中位生存時間為28 個月，顯著高于單純組，療效滿意。本研究中有22例（31.4%）病人腫瘤直徑＜5 cm，或許是總有效率較好的原因之一。

兩組的一般不良反應對比表明聯合治療不增加明顯毒副作用，不良反應分級多在1～3級，經對癥治療后好轉，無4級不良反應，無因不良反應致死病例。與單純TACE 治療相比，聯合治療需要考慮放療的安全性。RILD（radiation induced liver disease）是聯合治療面臨的最嚴重的并發癥，發生率約為10%，目前尚無有效的治療措施，因此在治療前應對病人進行適當評估，如進行Child-Pugh分級，吲哚青綠清除試驗等［8］。Kong 等［9］報道了1 例RILD，該病人于放療后2.1 個月死亡，需要指出的是該病人同時出現了放射誘導性HBV再激活，無疑為治療增加了難度。本研究共有3例（4.3%）病人出現了不典型RILD，主要表現為轉氨酶升高，經保守治療后未進一步惡化，無RILD 死亡病例。IMRT 與傳統3DCRT 相比，放射靶點覆蓋更加精確，對正常肝臟和其他正常臟器的照射劑量更低，大大降低了RILD發生的風險［10］。對于RILD 重點在于預防，尤其放療前肝功能評估、放療計劃評估、放療中定期復查肝功能，及時干預。

我們認為，IMRT聯合TACE治療應注意以下幾個方面：（1）術前準確Child-Pugh 分級，明確肝功能儲備。（2）超選擇節段性栓塞。（3）栓塞劑量的個體化。（4）靶區勾畫時盡可能保護危及器官組織。

總之，對于失去手術機會的部分肝癌，IMRT 聯合TACE能顯著提高療效，改善病人遠期預后，且不明顯增加不良反應發生率。值得臨床進一步探究。