枸櫞酸咖啡因聯合俯臥位經鼻持續氣道正壓通氣治療早產兒頻發呼吸暫停56 例

梁文英，黃水霞

呼吸暫停是早產兒常見病與多發病，頻繁發作可導致低氧血癥，并增加腦積水、腦室內出血與神經系統發育異常等風險，嚴重者甚至危及病兒生命。目前，經鼻持續氣道正壓通氣（nCPAP）是臨床治療頻發呼吸暫停的主要通氣手段，其可保持咽部氣道開放，降低氣道阻塞與塌陷風險，增加肺內功能殘氣量，改善病兒呼吸模式，有利于減少呼吸暫停發生［1-2］。同時，取俯臥位有利于改善胸腹呼吸運動協調性，并穩定胸壁，對病兒呼吸方式與血氧飽和度亦無影響，得到臨床認可［3］。此外，藥物也是治療頻發呼吸暫停的重要措施，氨茶堿是以往國內臨床最常用的治療藥物，本品對磷酸二酯酶有抑制作用，可提高細胞內環磷酸腺苷含量，并可直接刺激呼吸中樞或增加呼吸中樞對CO2敏感性，進而改善呼吸，減少呼吸暫停發作［4-5］。但氨茶堿治療頻發呼吸暫停仍有一定局限性，且副作用明顯，進而影響整體療效，不利于病兒預后改善。近年隨枸櫞酸咖啡因在國內臨床的應用，因其機制與氨茶堿類似，且有呼吸興奮作用更強、半衰期長、毒性低等特點，逐漸引起臨床關注與重視，有取代氨茶堿趨勢［6-7］。基于此，本研究就112 例頻發呼吸暫停早產兒，分組探討枸櫞酸咖啡因聯合俯臥位nCPAP臨床價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年5 月至2018 年4 月洛陽市婦幼保健院頻發呼吸暫停早產兒112 例，其中男52 例，女60 例，胎齡范圍為29～33 周，胎齡（31.01±0.99）周；出生時體質量范圍為1 257～1 788 g，體質量（1 500.33±114.81）g；出生5 min Apgar評分范圍為6～8 分，出生5 min Apgar 評分（6.80±0.28）分；娩出方式：剖宮產72例，自然分娩40例；呼吸暫停次數4～7 次/天，呼吸暫停（5.44±0.51）次/天。按照隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組56 例。兩組基線資料［性別、胎齡、出生時體質量、出生5 min 新生兒阿氏評分（Apgar）評分［8］、娩出方式、呼吸暫停次數］均衡可比（P＞0.05），見表1。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 入組條件 納入標準：（1）胎齡＜37 周；（2）表現為呼吸停止超過20 s，心率＜100次/分，血氧飽和度＜85%，或出現青紫、肌張力低下，經臨床確診為呼吸暫停；（3）無先天性心臟病；（4）病兒監護人知情且同意本研究。排除標準：（1）合并敗血癥等嚴重感染性疾病；（2）合并先天性神經系統疾病；（3）經檢查見顱內有出血病灶；（4）存在遺傳代謝性疾病；（5）監護人依從性差或治療意愿差。

1.3 方法 兩組病兒均置于暖箱中保持體溫恒定，予以常規治療，出現呼吸暫停表現時給予nCPAP治療，采用CareFusion 空氧混合氣，選擇適當型號鼻塞，呼氣末正壓設置為4～6 cmH2O，流量設置為4～6 L/min，氧濃度根據血氧飽和度調整，應控制在21%～40%，經皮血氧飽和度維持在90%～94%；采取俯臥位方法，即每次喂奶30 min后置俯臥位，頭偏向一側（左右交替），將床頭搖高15°，四肢屈曲，持續2 h后改側臥位或平臥位，反復進行，注意轉動時保持病兒頭頸與胸椎在同一水平，防止鼻塞脫出，每日保證俯臥位時間為12～16 h。上述基礎上，于呼吸暫停發生24 h后給予氨茶堿或枸櫞酸咖啡因治療。對照組給予氨茶堿注射液（河南潤弘制藥股份有限公司，生產批號H41022266），負荷劑量5 mg/kg，30 min 內靜脈泵入，后每12 h給予維持劑量2.5 mg/kg，靜脈泵入。觀察組給予枸櫞酸咖啡因注射液（成都苑東生物制藥股份有限公司，生產批號H20163401），負荷劑量20 mg/kg，30 min內靜脈泵入，后每24 h給予維持5 mg/kg，靜脈泵入，若呼吸暫停仍頻繁發作，則將維持劑量調整為10 mg/kg。兩組治療期間若呼吸暫停仍反復發生，則改用有創通氣治療，呼吸暫停消失后7 d，停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因。

1.4 療效評定標準 治療10 d內，呼吸暫停現象完全消失，血氣恢復正常，可改為鼻導管吸氧、停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因為顯效；治療10 d 后癥狀、體征顯著改善，但仍偶有呼吸暫停發生，不能改鼻導管吸氧、停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因為有效；治療過程中改氣管插管有創機械通氣為無效；總有效率＝（顯效+有效）/總例數×100%［9］。

1.5 觀察指標 （1）臨床療效。（2）治療情況。對比兩組治療7 d 后呼吸暫停發作次數、nCPAP 通氣時間、有創通氣時間、用氧時間及用藥時間。（3）肺功能。停用藥物后，采用MS-Diffussion 型肺功能儀測定，記錄對比兩組呼吸頻率（RR）、潮氣量（TV）、每分通氣量（MV）及25%、50%、75%潮氣量時呼氣流速（TEF25、TEF50、TEF75）。（4）安全性。統計對比兩組用藥期間不良反應發生率。（5）神經發育結局。治療后6 個月，采用Bayley 嬰幼兒發展量表（BSID）評估兩組病兒運動發育指數（PDI）與智力發育指數（MDI），分值越高越好［10］。

1.6 統計學方法 以SPSS 25.0軟件進行統計分析。計量資料表示，組間比較以兩獨立樣本t檢驗，計數資料例（%）表示，χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組治療總有效率94.64%高于對照組82.14%（χ2＝4.264，P＝0.039），見表2。

表2 頻發呼吸暫停早產兒112例觀察組與對照組臨床療效比較/例（%）

2.2 治療情況 治療7 d后觀察組呼吸暫停發生頻率低于對照組（P＜0.05），且觀察組nCPAP 通氣時間、有創通氣時間、用氧時間及用藥時間短于對照組（P＜0.05），見表3。

2.3 肺功能 兩組停藥后RR比較差異無統計學意義（P＞0.05），觀察組TV、MV 及TEF25、TEF50、TEF75高于對照組（P＜0.05），見表4。

2.4 安全性 用藥期間觀察組不良反應發生率10.71%低于對照組28.57%（χ2＝5.657，P＝0.017），見表5。

表1 頻發呼吸暫停早產兒112例觀察組與對照組基線資料比較

表3 頻發呼吸暫停早產兒112例觀察組與對照組治療情況比較

表3 頻發呼吸暫停早產兒112例觀察組與對照組治療情況比較

注：nCPAP為經鼻持續氣道正壓通氣

組別對照組觀察組t值P值用藥時間/h 288.41±43.58 197.25±34.21 12.313 0.000例數56 56呼吸暫停發生頻率/（次/天）1.92±0.48 1.01±0.27 12.365 0.000 nCPAP通氣時間/h 227.83±72.11 153.39±45.36 6.539 0.000有創通氣時間/h 109.54±23.41 36.01±10.24 21.535 0.000用氧時間/h 242.68±34.12 141.69±24.02 18.112 0.000

表4 頻發呼吸暫停早產兒112例觀察組與對照組停藥后肺功能指標比較

表4 頻發呼吸暫停早產兒112例觀察組與對照組停藥后肺功能指標比較

注：RR為呼吸頻率，TV為潮氣量，MV為每分通氣量，TEF25為25%潮氣量時呼氣流速，TEF50為50%潮氣量時呼氣流速，TEF75為75%潮氣量時呼氣流速

TEF75/（mL/s）34.13±1.12 35.98±1.26 8.212 0.000組別對照組觀察組t值P值例數56 56 RR/（次/min）41.26±3.54 42.03±4.11 1.062 0.290 TV/（mL/kg）7.12±0.84 8.53±0.92 8.470 0.000 MV/（L·min-1·kg-1）0.47±0.04 0.55±0.06 8.302 0.000 TEF25/（mL/s）32.01±1.74 34.63±2.36 6.687 0.000 TEF50/（mL/s）37.26±1.88 39.89±2.11 6.964 0.000

表5 頻發呼吸暫停早產兒112例觀察組與對照組用藥期間不良反應發生率比較/例（%）

2.5 神經發育結局 治療后6個月，觀察組MDI 及PDI評分高于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 頻發呼吸暫停早產兒112例觀察組與對照組治療后6個月MDI、PDI評分比較/（分）

表6 頻發呼吸暫停早產兒112例觀察組與對照組治療后6個月MDI、PDI評分比較/（分）

注：PDI為運動發育指數，MDI為智力發育指數

組別對照組觀察組t值P值PDI 97.59±20.03 109.26±18.36 3.214 0.002例數56 56 MDI 101.83±16.47 114.26±17.12 3.916 0.000

3 討論

呼吸暫停是早產兒常見且嚴重呼吸系統疾病，研究發現，呼吸暫停與呼吸中樞功能不成熟有關，進而致使神經組織間聯系不完善，降低神經沖動傳出頻率，且早產兒肺代償能力差，隨呼吸負荷增加而無法有效延長呼吸時間，故導致呼吸暫停發生［11-12］。呼吸暫停頻繁發作可對病兒身心健康發育產生嚴重影響，甚至威脅生命安全，因此，早期給予有效干預，緩解并減少早產兒呼吸暫停發作，對改善其預后具有重要意義。

nCPAP 是應用于新生兒的一種常見通氣方式，持續正壓通氣可有效防止呼氣末肺泡塌陷，利于氣體交換，改善通氣、換氣功能，且能顯著改善常規吸氧無法緩解的低氧血癥，并可有效避免因長時間吸入高濃度氧而誘發氧中毒［13-14］。目前，nCPAP 治療早產兒頻發呼吸暫停，因療效確切，且操作簡單、安全性高，已成為臨床治療頻發呼吸暫停最重要的通氣選擇。此外，對于頻發呼吸暫停早產兒nCPAP體位的選擇，臨床普遍認為，俯臥位可降低胸膜腔壓力梯度，使跨肺壓均勻分布，增加背部肺單位通氣，并促使背側萎陷肺泡復張，同時在肺血管結構與重力影響下，使血流灌注更均勻，有利于改善通氣/血流比，減少肺內分流，進而促進氧合改善［15-16］。

目前，除俯臥位nCPAP在早產兒頻發呼吸暫停治療中發揮重要作用，藥物干預亦是減少呼吸暫停發作的重要措施［17-18］。甲基黃嘌呤類藥物是臨床治療呼吸暫停的主要藥物，可利用其對呼吸中樞的刺激作用，提高外周化學感受器對CO2的敏感性，并阻止細胞內環磷酸腺苷降解，使其含量增加，進而達到興奮呼吸、解除呼吸抑制的目的。氨茶堿是國內臨床治療頻發呼吸暫停的最常用甲基黃嘌呤類藥物，但隨其廣泛應用發現，本品有效血藥濃度范圍小，而過量使用導致藥物副作用明顯增加，進而影響療效，具有一定局限性［19-20］。枸櫞酸咖啡因亦屬甲基黃嘌呤類藥物，本品是美國食品藥品管理局批準用于治療胎齡28～33 周早產兒呼吸暫停的短期用藥［21］。藥物研究顯示，枸櫞酸咖啡因脂溶性高，較易通過血-腦屏障，進入腦脊液而作用于中樞神經系統，且其吸收完全、生物利用度高、半衰期長，新生兒耐受良好，可用于早產新生兒疾病治療［22-23］。枸櫞酸咖啡在國外已有多年使用歷史，近年在國內臨床亦逐漸推廣使用，并引起普遍關注與重視［24］。基于此，本研究試在俯臥位nCPAP基礎上聯合枸櫞酸咖啡因治療，結果顯示觀察組臨床療效、治療情況優于對照組，且用藥期間不良反應發生率更低（P＜0.05），可見上述聯合治療方案治療早產兒頻發呼吸暫停效果顯著，可有效降低呼吸暫停發生頻率，促進疾病早期轉歸，且安全性高。肺功能在新生兒呼吸系統疾病預測、病情監控與療效評估中發揮著重要地位，本研究中觀察組TV、MV 及TEF25、TEF50、TEF75顯著高于對照組（P＜0.05），分析原因可能在于，枸櫞酸咖啡因對呼吸中樞刺激明顯，呼吸興奮作用更強，故可有效提升呼吸肌功能，提高肺順應性，亦進一步客觀證實枸櫞酸咖啡因聯合俯臥位nCPAP療效更為顯著，臨床應用價值高。

早產兒中樞神經系統發育尚未成熟，而頻繁、持續發生呼吸暫停，可引發反射性心動過緩及低氧血癥，進而導致腦缺氧造成大腦皮層異常放電，誘發或加重腦損傷，致使腦神經發育異常，增加智力發育遲緩或低下、癲癇發作、腦性癱瘓等后遺癥發生風險［25-26］。本研究中，隨訪至治療后6個月，觀察組MDI及PDI 評分高于對照組（P＜0.05），提示枸櫞酸咖啡因聯合俯臥位nCPAP 有利于改善病兒神經發育結局。分析原因可能在于，相同時間給藥后，枸櫞酸咖啡因有效血藥濃度更廣，療效顯著，病兒呼吸暫停緩解及消失時間快，有利于促使其呼吸功能早期恢復，使大腦得到充足血氧供應，故可減輕缺氧對腦神經發育產生的不良影響，利于病兒神經發育預后改善。

綜上，枸櫞酸咖啡因聯合俯臥位nCPAP治療早產兒頻發呼吸暫停效果顯著，有利于減少呼吸暫停發作，縮短住院時間，改善病兒肺功能及神經發育結局，且安全性較高。但研究存在觀察隨訪時間較短這一局限，導致研究結果可能存在一定偏倚性，故臨床仍需延長隨訪時間作進一步分析探討，以期為早產兒頻發呼吸暫停治療方案的選擇提供更多臨床試驗依據。