碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素在醫(yī)院使用情況分析

劉建軍，呂敏，蔣磊，劉俊，王昊，陳飛虎

當前，細菌耐藥已成為全球公共健康領域的重大挑戰(zhàn)，也是各國政府和社會廣泛關注的世界性問題。在2016 年召開的G20 杭州峰會上，細菌耐藥問題被列入主要議題，并寫入最后公報；在第71 屆聯(lián)合國大會上，世界各國對細菌耐藥問題進行了討論，成為聯(lián)合國大會有史以來討論的第四個衛(wèi)生議題［1］。按照《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》和《遏制細菌耐藥國家行動計劃（2016—2020 年）》要求，進一步加強抗菌藥物臨床應用管理，加強風險防控。據(jù)此，國家衛(wèi)生健康委員會（國家衛(wèi)健委）相繼發(fā)布《國家衛(wèi)生計生委辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥的通知》［1］、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》和《替加環(huán)素臨床應用評價細則》［2］等相關規(guī)范性文件［3-6］，要求加強對抗菌藥物的管理，其中特殊使用級抗菌藥物中碳氫酶烯類和替加環(huán)素更是重中之重，要求專檔管理，嚴控濫用，以防細菌耐藥的加劇及惡化，以此規(guī)范臨床使用。本文圍繞特殊使用級抗菌藥物中的碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素在我院的使用情況進行分析研究，并依據(jù)相關規(guī)范性文件給臨床此類抗菌藥物的使用和風險防控提供合理化參考意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從安徽省第二人民醫(yī)院His系統(tǒng)及Pass 系統(tǒng)獲取2018 年1—6 月全院碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的使用病人的信息，總共647 例。隨后，依據(jù)規(guī)范文件［1］對病人的相關藥物使用情況進行分類和統(tǒng)計。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 方法 采用回顧性調(diào)查的研究方法，對使用是否合理、使用前是否專家會診、使用前是否微生物送檢、是否緊急情況下使用等情況進行歸納匯總。依據(jù)《新編藥物學》（第17 版）［7］和藥品說明書及相關用藥指南評判碳氫酶烯類和替加環(huán)素的用法、用量是否合理以及藥物的遴選是否合理；同時對臨床送檢病原微生物的檢測情況進行統(tǒng)計分析；是否緊急情況下使用此類藥物進行統(tǒng)計匯總，其中緊急情況包括：危重病人在未獲知病原菌及藥敏結果前，可根據(jù)病人的發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶、基礎疾病等推斷最可能的病原菌，同時循證醫(yī)學證據(jù)并結合本院細菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經(jīng)驗治療，獲知細菌培養(yǎng)及藥敏結果后，對療效不佳的病人調(diào)整給藥方案，亦包括因搶救生命垂危的病人等緊急情況下未經(jīng)會診同意或需越級使用抗菌藥物的（限于急診病人），處方量不得超過1 日用量，并詳細記錄用藥指征，做好相關病歷記錄，并于24 h內(nèi)補辦使用抗菌藥物的相關手續(xù)等情況；同時對G-和G+菌耐藥情況以及多重耐藥情況進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素在全院使用情況 我院嚴格貫徹落實相關規(guī)范通知［1］碳氫酶烯類抗菌藥物在用的僅有美羅培南、比阿培南以及亞胺培南3個品種。從統(tǒng)計數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)碳氫酶烯類抗菌藥物的使用比例遠大于替加環(huán)素，其中美羅培南占比最大為68.01%（440/647）；比阿培南次之，使用率為27.20%（176/647）；亞胺培南使用率是3.71%（24/647）；替加環(huán)素使用率為1.08%（7/647）。統(tǒng)計匯總發(fā)現(xiàn)1 月份的使用例數(shù)最多，為142 例；6 月份使用例數(shù)最少是78例。見表1。

表1 碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素每月使用例數(shù)表

2.2 碳氫酶烯類和替加環(huán)素的使用合理例數(shù)和會診例數(shù)情況

2.2.1 合理例數(shù)和各藥品使用合理率 本次研究中1—6月的碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素總共的樣本數(shù)是647例，依據(jù)《處方管理辦法》、《抗菌藥物臨床應用管理辦法》、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用專家共識》、《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應用評價細則》和《替加環(huán)素臨床應用評價細則》等相關文件規(guī)范對每份病歷進行點評，其中總的合理例數(shù)為441例，合理率為68.16%（441/647）。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示6月份的合理率最高，為84.62%（66/78）；2 月份最低，合理率為53.15%（59/111）。如表2所示。同時對各品種的每月使用合理率進行統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，亞胺培南的合理率較高，均為100%，其次是比阿培南，合理率為87.50%，再次是替加環(huán)素為85.71%，美羅培南的合理使用率較低為58.41%。如圖3所示。同時研究發(fā)現(xiàn)，用藥不合理病例數(shù)為206例，其中用法不合理的例數(shù)為100例，約占48.55%，用量不合理的例數(shù)為76例，約為36.89%，藥品遴選不適宜者為30例，約為14.56%。

表2 碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素每月合理例數(shù)表

表3 碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素每月使用合理率（%）統(tǒng)計表

2.2.2 會診例數(shù) 研究中采用回顧性調(diào)查的方法對碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素使用前是否會診進行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)提示總的會診例數(shù)是321例，會診率達到49.61%（321/647）；其中1月份會診率最高，達到58.45%（83/142），會診率最低的是4 月份，僅為35.63%（31/87）。見表4。

表4 碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素每月會診例數(shù)表

2.3 碳氫酶烯類和替加環(huán)素送檢例數(shù)和非緊急情況下使用例數(shù)情況

2.3.1 送檢例數(shù) 統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)1—6月份的總的微生物送檢例數(shù)是564 例，送檢率達到87.17%（564/647），其中3月份的送檢率最高，為92.74%（115/124），5月份的送檢率最低，為81.90%（86/105）。見表5。

表5 碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素每月送檢例數(shù)表

2.3.2 非緊急情況使用例數(shù) 調(diào)查分析中發(fā)現(xiàn)1—6月份的非緊急情況下碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的總共使用例數(shù)是368 例，比率高達56.88%（368/647），其中2 月份的非緊急情況下使用率最高，為62.16%（69/111），6 月份的使用率最低，為51.28%（40/78）。見表6。

表6 碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素每月非緊急情況下使用例數(shù)表

2.4 碳氫酶烯類和替加環(huán)素臨床病原微生物的檢測情況及耐藥情況

2.4.1 臨床分離病原菌分布情況 統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)我院2018年第一季度、第二季度從送檢標本中分別檢出病原微生物388 株和323 株，其中碳氫酶烯類和替加環(huán)素的共送檢564 株，約占79.32%。其中細菌檢出率居前幾位的分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌、金黃色葡萄球菌（其中在其他的送檢標本中檢出部分真菌）等。見表7。

表7 第一、二季度病原菌檢測情況統(tǒng)計表

2.4.2 臨床分離病原菌耐藥情況 本研究中所述耐藥菌是指具有耐藥性的病原菌，即在長期的抗生素選擇之后出現(xiàn)的對相應抗生素產(chǎn)生耐受能力的微生物，統(tǒng)稱耐藥菌；同時多重耐藥菌（Multi-drug Resistant Organisms MDROs）是指有多重耐藥性的病原菌，即為一種微生物對三類（比如氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類）或三類以上抗菌藥物同時耐藥，稱之為多重耐藥。研究發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類和替加環(huán)素的耐藥情況如下所述。

2.4.2.1 主要G-桿菌耐藥情況 2018 年第一、二季度臨床檢出率較高的腸桿菌以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，其中第一季度其產(chǎn)ESBLs 率分別為53.73%、21.43%；第二季度其產(chǎn)ESBLs 率分別為50.00%和17.24%。大腸埃希菌對β 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率較高，對碳青霉烯類抗生素耐藥率較低。肺炎克雷伯菌對β 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率較高，對碳青霉烯類和喹諾酮類抗生素耐藥率較低。非發(fā)酵菌以銅綠假單胞菌、鮑曼/溶血不動桿菌為代表，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對主要抗菌藥物耐藥率較高，呈現(xiàn)多重耐藥。

2.4.2.2 主要G+球菌耐藥情況 2018年第一季度金黃色葡萄球菌中MRSA 的檢出率為64.29%，但未檢出對碳氫酶烯類和替加環(huán)素、利奈唑胺耐藥、萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌。第二季度金黃色葡萄球菌中MRSA 的檢出率為38.89%，但檢出1 例對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌，未檢出對碳氫酶烯類和替加環(huán)素、利奈唑胺耐藥的金黃色葡萄球菌。

2.4.2.3 主要G-桿菌和G+球菌耐藥情況排名 統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，一季度排名前四位的耐藥菌分別是，大腸埃希菌（17.27%），肺炎克雷伯菌（7.22%），金黃色葡萄球菌（7.22%），銅綠假單胞菌（6.44%）；二季度是大腸埃希菌（22.29%），肺炎克雷伯菌（8.97%），銅綠假單胞菌（7.12%），金黃色葡萄球菌（5.57%）；與一季度排名前四位的細菌相比：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌比例呈上升趨勢，金黃色葡萄球菌比例呈下降趨勢，總體以臨床常見菌為主。

2.4.2.4 多重耐藥情況 2018 年一季度多重耐藥菌（MDROs）共46 例，構成比排名前5 位的是：金黃色葡萄球菌（MRSA）（39.13%）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CR-PA）（17.39%）、耐碳青霉烯類大腸埃希菌（CR-EC）（10.87%）、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌（CR-AB）（10.87%）、耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CR-KP）（8.70%）；二季度多重耐藥菌共檢出40例，構成比是：CR-AB（17.50%）、CR-KP（7.50%）、MRSA（5.00%）、CR-PA（5.00%）、CR-EC（5.00%），見表8。

3 討論

研究結果表明我院為避免抗菌藥物濫用和耐藥的加劇，嚴格落實碳氫酶烯類抗菌藥物保留3 個品種的規(guī)定，即美羅培南、比阿培南以及亞胺培南。它們均為碳氫酶烯類抗菌藥物，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、抗菌譜廣、抗菌活性強且毒性低等特點，同時對多數(shù)耐頭孢菌素的細菌引起的感染仍具有較強抗菌活性，常是臨床上治療需氧革蘭陰性菌、厭氧菌或嚴重混合感染的首選［8-9］。碳青霉烯類抗生素曾經(jīng)作為治療MDR細菌感染的“最后一道防線”，隨著在臨床上廣泛使用，在全世界范圍內(nèi)已有文獻［10］報道耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等的出現(xiàn)，亦需引起關注。同時亦有文獻［11-12］報道鮑曼不動桿菌對替加環(huán)素通過多種途徑產(chǎn)生耐藥，臨床在使用時應嚴防耐藥的迅速蔓延。

調(diào)查中發(fā)現(xiàn)2018 年1—6 月碳氫酶烯類抗菌藥物和替加環(huán)素的病歷點評合理率為68.16%。其中前3個月合理率均較低，后3個月合理率在逐步提升，6月份已改善至84.62%，對各品種的使用合理率分析發(fā)現(xiàn)，亞胺培南的合理率高達100%，美羅培南合理率較低，僅為58.41%，不合理病歷中主要表現(xiàn)為用法用量不適宜，如：說明書中美羅培南的推薦用法用量為500 mg，每8小時一次給藥，而有部分病歷中為每12小時一次給藥不合理；同時亦有500 mg立即給藥以及500 mg每天兩次給藥者，均不合理。比阿培南的推薦用法用量為成人0.6 g/d，分2次使用，最大劑量不超1.2 g/d，而不合理病歷中以0.3 g，q8h者為多數(shù)。替加環(huán)素的推薦用法用量為首劑100 mg，然后，每12小時50 mg，不合理表現(xiàn)為100 mg，每天1次以及50 mg，每12小時1次等。研究表明合理率在穩(wěn)步提高，已從2 月份的43.53%改善提升至6 月份的81.82%。研究亦發(fā)現(xiàn)對于疑難疾病應盡量先組織專家會診，有針對性地使用抗菌藥物，此舉在其規(guī)范合理使用中舉足輕重，可避免其濫用和耐藥的產(chǎn)生［13-14］，會診率最高為1月份，高達58.45%，其后有所下降，從4月份起會診率在逐步提升。另外，調(diào)查結果顯示送檢率每月均高于80%，其中3月份送檢率高達92.74%，半年綜合送檢率為87.17%，后續(xù)臨床應用中應繼續(xù)嚴格要求。是否緊急情況下使用碳氫酶烯類和替加環(huán)素，亦是是否規(guī)范使用此類特殊使用級抗菌藥物的指標之一［15-16］，研究統(tǒng)計表明非緊急情況使用率在6月份較適宜，其余各月間有小幅波動。

從病原菌的檢出分布發(fā)現(xiàn)，檢出率居前幾位的是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等，與李剛等［17］報道的數(shù)據(jù)及基本一致，同時筆者發(fā)現(xiàn)第一、二季度的變化不大，依然是傳統(tǒng)的致病菌。研究結果發(fā)現(xiàn)在耐藥菌中，臨床檢出率較高的G-桿菌中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為主，此兩者均產(chǎn)生較高的ESBLs，其可通過質(zhì)粒的介導在細菌間傳播，并能使β內(nèi)酰胺類抗菌藥物的β內(nèi)酰胺環(huán)水解而使其失效，雖然第二季度的耐藥率有所降低，但藥敏結果顯示大腸埃希菌對β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率依然較高，與此相反，對碳青霉烯類抗生素耐藥率較低。肺炎克雷伯菌對β 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率較高，對碳青霉烯類耐藥率較低，尚未發(fā)現(xiàn)對替加環(huán)素耐藥，在臨床選擇抗菌藥物時可依據(jù)藥敏結果優(yōu)選碳青霉烯類和替加環(huán)素，與此同時李宗莉等［18］報道亦發(fā)現(xiàn)G-桿菌中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等，除替加環(huán)素外，對不同品種抗菌藥物均有一定程度耐藥，如對頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南和美羅培南等也有耐藥菌株出現(xiàn)；檢出率較高的G+球菌為MRSA，耐藥率有所下降，同時藥敏結果提示對替加環(huán)素、利奈唑胺、萬古霉素敏感，其中僅出現(xiàn)1 例對萬古霉素耐藥的菌株，應引起關注。研究發(fā)現(xiàn)多重耐藥菌中，一季度46例，二季度40例，其中以MRSA、CR-PA、CR-EC、CR-AB、CR-KP 等五種多重耐藥菌為主，與劉云紅等［19］研究結果略有不同，其結果排名為鮑曼不動桿菌，其次為大腸埃希菌，金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌與銅綠假單胞菌，這可能與地區(qū)差異及送檢習慣不同有關。耐藥及多重耐藥問題已升級為全球性的重大公共衛(wèi)生問題［20］，其中正確的病原學診斷是抗感染治療的前提，提高病原學診斷率；重視病原樣本送檢率，在確定感染病原菌的同時，充分利用抗菌藥物的藥敏試驗數(shù)據(jù)，綜合分析評估［21-22］，不斷提高臨床抗菌藥物的治療水平，方可保證用藥的安全。

風險防控策略：碳氫酶烯類和替加環(huán)素等抗菌藥物臨床使用中的風險防控刻不容緩，應引起各界足夠重視。據(jù)此，筆者結合臨床實踐和相關法規(guī)認為應從以下各方面予以關注及重視：一是完善診療體系和構建診療團隊。加快建設多學科抗菌藥物管理，加強臨床藥學、感染科、臨床微生物室等學科建設，逐步建立涵蓋疑難疾病會診、醫(yī)院感染控制、感染性疾病診療、抗菌藥物應用管理等相關內(nèi)容的診療體系。二是嚴格落實抗菌藥物分級和醫(yī)師處方權限管理。應從臨床工作實際出發(fā)，合理地授予不同崗位醫(yī)師不同級別抗菌藥物處方權，發(fā)揮抗菌藥物分級管理作用，同時可合理確定不同科室不同處方權限醫(yī)師數(shù)量，處方權限向臨床一線醫(yī)師傾斜。三是各醫(yī)院可根據(jù)實際情況合理制定感染性疾病臨床路徑和診療規(guī)范、指南等。四是繼續(xù)實施抗菌藥物專檔管理：如碳青霉烯類及替加環(huán)素等特殊使用級抗菌藥物實施專檔管理。五是加強抗菌藥物在特殊人群中的規(guī)范使用，兒童、老年人、孕產(chǎn)婦等的特殊體質(zhì)，特殊生理狀況在臨床抗菌藥物的應用中應予以綜合考慮和重點關注，以防濫用和耐藥的蔓延。六是明確責任人，相關醫(yī)師應按要求保證送檢率、用藥合理率、會診率等，藥師應對其特殊使用級抗菌藥物的申請使用嚴格審核，定期對其病歷進行點評分析予以公示，聯(lián)合醫(yī)務處對懈怠者予以懲戒，各方要切實履行職責，共同推進抗菌藥物臨床合理使用。

總之，推進抗菌藥物的合理使用是一項系統(tǒng)的長期的工程，只有各部門通力合作，多學科相互協(xié)作，各醫(yī)療機構全體上下增強認識，嚴格貫徹落實國家衛(wèi)生行政部門的相關政策法規(guī)，才能使抗菌藥物的濫用、耐藥蔓延得以遏制，才能為“健康中國2030”的構建添磚加瓦，才能真正為人民的安全合理用藥保駕護航。