褪黑素類保健食品注冊審評審批狀況分析與建議

李菲菲，張李偉*，付宗強，姜雨

1(國家市場監督管理總局食品審評中心，北京，100070)2(北京工商大學 材料與機械工程學院，北京，100048)

隨著現代社會生活節奏加快，壓力、焦慮等負面情緒上漲，由此引發的睡眠問題接踵而來，以改善睡眠為產品功效的保健食品具有巨大的市場潛力。1996—2015年，我國已批準的聲稱為改善睡眠的保健食品共740個，其中含褪黑素類產品164個，占比22.16%。為保障人民舌尖上的安全，并落實“放管服”要求，加快推動完善保健食品原料目錄名單，本文以筆者參與跟蹤的褪黑素保健食品原料目錄項目研究工作為切入點，基于保健食品注冊管理信息系統1996—2015年已批準產品的數據，結合注冊審評工作，綜合分析20年來含褪黑素保健食品的審評審批歷史，從褪黑素生產工藝、安全性及改善睡眠功效方面的國內外研究進展，提出看法與建議，以期為今后工作開展提供參考。

1 材料和方法

1.1 材料來源

本文數據來源于國家市場監督管理總局食品審評中心(原國家食品藥品監督管理總局保健食品審評中心)保健食品注冊管理信息系統，數據起始于1996年我國保健食品首次注冊批準，截止于2015年12月31日。本文中的批準產品統計數據只針對首次申報產品，不包括延續注冊、轉讓、變更等產品類型。

1.2 指標選擇

本文以“主要原料含褪黑素”、“保健功能含改善睡眠”等為篩選信息，從保健食品注冊管理信息系統中導出相關數據，包括：配方主要原料、標志性成分/功效成分指標、批準文號、批準日期、規格、食用方法等。

1.3 統計分析方法

本文單向有序計數資料2組比較采用Wilcoxon檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。統計軟件采用SAS 9.4。

2 結果與討論

2.1 褪黑素產品的安全性

褪黑素又名松果體素，化學名N-乙酰基-5-甲氧基色胺，英文名Melatonin，所以又稱美拉托寧。褪黑素不僅廣泛存在于哺乳動物中，也存在于煙草、番茄等植物中[1-2]。它作為松果體分泌的內源性激素，具有鎮靜、誘導睡眠的作用，被稱為“生理性催眠劑”[3]，在人體內的含量呈現夜峰晝谷的節律變化[4-5]，并隨著年紀的增長呈現不同變化，3歲時分泌水平最高，30歲開始下降，60～70歲含量極低，這可能也是老年人普遍存在睡眠問題的重要原因。含褪黑素的保健食品在市場上存在已久，褪黑素在我國作為保健食品原料管理。1994年，褪黑素被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準，可作為膳食補充劑使用；2004年加拿大天然和非處方健康產品局(Natural and Non-prescription Health Products Directorate, NNHPD)發布了新版管理條例，包括褪黑素在內的天然保健產品只要滿足特定的許可、制造、標簽和安全標準，就可以在加拿大銷售。

2.1.1 含褪黑素保健食品批準情況

2.1.1.1 含褪黑素保健食品批準歷史沿革

保健食品在我國的批準歷史可追溯到1996年，褪黑素類產品是最早一批出現在我國已批準的保健食品名單中的。由表1可以看出，1996—2015年，改善睡眠類保健食品批準量基本保持每時間段180個的水平，比較恒定。其中褪黑素類保健食品批準量(22.16%)遠低于動植物類批準量(77.84%)，經wilcoxon檢驗二者分布存在顯著性差異(P<0.000 1)。不同時段間2種配方分布經Kruskal-Wallis 檢驗存在顯著性差異(P<0.0001)。

表1 改善睡眠類保健食品批準情況

注：1)Kruskal-Wallis 檢驗：X2=45.0254，P<0.000 1；Wilcoxon 雙樣本檢驗：Z=-4.054 6，P<0.000 1；2)括號內數據表示該類產品占改善睡眠類產品的百分比

回顧過去20年的歷史，褪黑素類在1996—2000年批準量最多，其中僅1997年就批準38個產品，家喻戶曉的“腦白金”即于當年獲得批準，由此成功帶動了1997年出現的褪黑素保健食品史上最高批準量，直至1998年，改善睡眠產品中80%以上都為褪黑素類產品。褪黑素類在1996—2000年間占改善睡眠類保健食品的40.23%，隨后驟然下降到13.82%，之后以約每5年3%的概率回升至20%，這也肯定了褪黑素的被認可及市場需要。20余年的褪黑素保健食品審批歷史并未見明確的不良反應報道，說明經批準的褪黑素類產品按照說明書使用是相對安全的。

2.1.1.2 產品配方較為固定

由表2可以看出，褪黑素類產品配方較為固定。以“褪黑素單方”、“褪黑素+維生素B6(VB6)”為主，合占比91.3%。剩下8.7%“褪黑素+其他”產品多數為2005年之前批準的產品，基于當時的審評標準，原料可夾雜有其他功能原料，如螺旋藻、珍珠粉等，有文獻報道，這些復方產品安全有效無毒副作用[6]。2005年國家食品藥品監督管理總局出臺褪黑素相關審評規定[7]后，含褪黑素保健食品原料限制在“褪黑素單方”和“褪黑素+B6”，所以褪黑素產品配方相對較為固定，安全性有保障。

表2 含褪黑素保健食品的原料分類

注：*本文數據統計整理時發現3個產品無除褪黑素以外的原輔料信息，因此暫未列入上表統計

2.1.1.3 褪黑素服用劑量限制

1996—2015年共批準了86個褪黑素單方產品，根據適宜人群的年齡或患睡眠障礙的嚴重程度，每日推薦用量差別較大，分布在0.5～8 mg/d區間，本文按每日最小服用量為基準進行分類，具體信息見表3。可見94%的劑量分布在1～3 mg/d，83%的劑量分布在2～3 mg/d，尤其2006年以后，100%的劑量分布在2～3 mg/d。這是因為2005年7月1日發布的審評規定[7]對褪黑素的服用劑量作出限制，每日服用劑量限制在1～3 mg/d，而絕大部分申請企業更傾向于將產品中褪黑素設置在2～3 mg/d。

表3 褪黑素單方產品的每日食用量的分布情況

注：*褪黑素單方產品中有2個無褪黑素的每日食用量信息，暫未統計入表格內

2.1.2 褪黑素原料的安全性

2.1.2.1 褪黑素在體內不易蓄積

褪黑素是一種內源性激素，由大腦松果體合成分泌后通過各器官腺體毛細血管網進入靜脈，與血液中的白蛋白結合后通過肝臟代謝。代謝產物主要是6-羥基褪黑素(6-MHT)，其與硫酸根或葡萄糖醛酸結合后隨尿液排出[8]。此外，還有少量褪黑素直接通過尿液或經去甲基代謝途徑排出[9-10]，基本不在體內蓄積。

2.1.2.2 中短期使用未見不良反應報道

由于未成年人、孕婦、乳母人群中使用褪黑素的研究不充分，很多國家規定褪黑素適用于成人，禁用于孕婦和乳母[11-13]。曾有一例雙盲試驗報道，受試者為22～55歲健康男性，每日服用10 mg褪黑素膠囊或安慰劑，持續28 d，結果顯示部分受試者出現頭疼、頭暈的不良反應，但該反應與安慰劑組沒有顯著差異[14]。也有其他類似的報道，這些不良反應并不隨服用劑量而變化[13]。短期服用褪黑素很少會對人體造成不良影響，但長期服用對人體的影響學術界還存在爭論[15]。

2.2 褪黑素的有效性

2.2.1 國內外官方報道

加拿大：2013年發布的褪黑素口服[11]和舌下含服[12]的褪黑素產品許可證行業指南中規定了褪黑素改善睡眠的相關功能聲稱，延長睡眠時間(增加睡眠質量)或縮短入睡時間或調節人體晝夜節律，推薦服用量為0.1～10 mg/d，消除或減小時差不適感的推薦劑量為0.5～10 mg/d。

歐盟：2010年，歐盟食品安全委員會EFSA允許褪黑素以緩解時差不適感的功能添加在食品中，并規定了最小使用量為0.5 mg/d[16]。2011年，EFSA增加了褪黑素縮短入睡時間的功能，最小使用量為1 mg/d[17]。

中國：2005年，原國家食品藥品監督管理總局(CFDA)發布202號文[7]：關于印發《營養素補充劑申報與審評規定(試行)》等8個相關規定的通告，規定以褪黑素為原料生產的保健食品，申報的保健功能暫限定為改善睡眠，推薦服用量為1～3 mg/d。

2.2.2 文獻報道

很多文獻報道，一定劑量[0.08～3 mg/(kg·bw)]的褪黑素干預小鼠睡眠試驗，可以達到改善睡眠的效果，根據動物與人體間的等效劑量換算公式[18]，折合成成人(以60 kg計)等效劑量大約為0.4～14.6 mg/d。周宇紅等[19]研究發現，0.083、3 mg/(kg·bw)的褪黑素干預量可以顯著延長小鼠睡眠時間，提高入睡率，并隨著干預量的增大，改善睡眠效果越顯著。魏濤等[20]、梁慧莉等[21]研究發現，0.5、1 mg/(kg·bw)的褪黑素干預量顯著延長小鼠睡眠時間，提高入睡率。0.23 mg/(kg·bw)的褪黑素干預量即可顯著縮短睡眠潛伏期，并隨劑量的提高而更加顯著[21-22]。龔廣予[23]還報道了超高溫滅菌牛奶中添加0.5 mg/(kg·bw)的褪黑素可以顯著縮短入睡時間，給藥1.5 mg/(kg·bw)的褪黑素劑量時，可以從多方面改善睡眠，如縮短入睡時間、延長睡眠時間、提高入睡率。

另有一些人群試驗也表明，褪黑素可以多方面提高睡眠質量。KAYUMOV等[24]報道了一例隨機雙盲對照試驗，實驗設計為4周給藥褪黑素5 mg/d(安慰劑)，空白1周，4周給藥安慰劑5mg/d(褪黑素)，患有睡眠時相延遲綜合癥的22個志愿者納入研究。結果表明，服用褪黑素后睡眠潛伏期顯著縮短，并且志愿者反饋褪黑素階段的自己經過睡眠休息后，比安慰劑階段更不易犯困和疲乏，且4周的實驗周期內無不良反應發生。VAN等[25]在2010年報道了一篇meta分析，納入研究的人群都為睡眠時相延遲綜合癥患者(91位成人、226位兒童)，褪黑素干預量為0.3～6 mg/d，結論為外源性補充褪黑素可有效改善睡眠節律，調節患者的內源性褪黑素分泌節奏。SLETTEN等[26]在2018年報道了一例隨機對照雙盲試驗，116位患有延時睡眠-清醒障礙癥狀的志愿者(62男54女，均齡29歲)納入研究，經過4周0.5 mg/d褪黑素或安慰劑的攝入，結果表明，褪黑素組較對照組的入睡時間提前了34 min(P<0.05)，且睡眠過程中前1/3時段的睡眠質量和效力都有所提高，而睡眠相關損害、睡眠障礙、失眠的嚴重程度、功能失調都有所降低。

2.3 褪黑素原料及產品生產工藝的可控性

2.3.1 褪黑素標準在國內外的收錄情況

褪黑素不屬于普通食品、藥食兩用、新食品原料，無國家相關標準，在我國被允許作為保健食品原料使用。申請人用的褪黑素原料標準一般都為自訂的企業標準，產品中褪黑素檢測方法常為《保健食品中褪黑素含量的測定》(GB/T 5009.170—2003)。2016年《保健食品注冊與備案管理辦法》實施后，作為配套文件的《保健食品注冊申請服務指南》明確要求，企業自訂原料標準需提供來源、制法、標志性成分含量、污染物、微生物等指標[27]。

美國藥典和英國藥典收錄了褪黑素，并對其原料質量做出了規定[28-29]。各項指標規定詳見表4。我國要求的褪黑素原料純度比國外標準的下限要求更高，應達99.5%以上[7]。

2.3.2 褪黑素原料生產工藝明確可控

褪黑素為白色或類白色結晶性粉末，微溶于水，易溶于乙醇等有機溶劑[30]。天然提取法過程復雜、純度差、成本高，極少應用。褪黑素原料主要來自于化學合成法。化學合成法主要以含苯環衍生物的分子或丙二酸二乙酯、丙烯腈等為原料或經一系列化學反應制得含吲哚結構的褪黑素，主要都為5-甲氧基色胺經乙酰化制備而成[31-33]。經市場調研，目前國內生產廠家所用的化學合成法的原料均為丙二酸二乙酯、丙烯腈，經過加成、偶合、成環、開環、脫羧、酰化反應而成。

表4 其他國家褪黑素原料質量標準規定

2.3.3 產品工藝簡單成熟可控

由表5可以看出，不同劑型間分布存在顯著性差異(P<0.000 1)，從數量上看，片劑占到近1/2，其次硬膠囊(35.76%)，再次軟膠囊(10.91%)，其他劑型如口服液、沖劑、含片等只占很少一部分(4.24%)，但從趨勢上看，片劑呈現下降趨勢，軟膠囊則呈現上升趨勢，2011—2015年幾乎各占1/3，呈現平均化狀態，而其他劑型則銷聲匿跡。片劑、硬膠囊等常見劑型的產品工藝設備普遍，工藝簡單成熟可控，適合作為褪黑素的載體形式[34]。

表5 褪黑素類保健食品的產品劑型情況

注：Kruskal-Wallis 檢驗：X2=26.3878，P<0.000 1;*衛生部時期有2款產品為雙劑型搭配食用。其中一款為片劑+口服液搭配食用，另一款為硬膠囊+口服液搭配食用，因此本表中重復統計了2次劑型，本文數據統計整理時發現衛生部時期的1個產品查閱不到相關配方、劑型信息，暫不列入上表統計

2.4 褪黑素納入保健食品原料目錄的可行性

國家市場監督管理總局令第13號公布《保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法》[35]為褪黑素納入保健食品原料目錄提供了依據，結合上文綜述分析，褪黑素具有20余年的國內外食用歷史，安全性上未見不良反應報道，并有一定規模的保健食品批準數據支持(見表1)，褪黑素改善睡眠功效對應的食用劑量也具有國內外官方標準的數據支撐(見文2.2和表3)，褪黑素原料的生產工藝、檢測方法等都可實現標準化管理(見文2.3)，從現有資料來看，褪黑素適合納入保健食品原料目錄。

3 結論與建議

3.1 結論

褪黑素產品的安全性、有效性和質量可控性不是獨立存在的，而是緊密結合相互影響的，通過上文綜述分析，可以得出以下幾點結論：一是褪黑素1～3 mg/d對改善睡眠是安全有效的，建議納入保健食品原料目錄，進行備案制管理；二是褪黑素原料生產工藝和檢測方法較為明確，建議制定褪黑素專屬的保健食品原料標準，方便以后注冊和備案。

3.2 政策建議

社會老齡化讓褪黑素產品具有巨大的市場潛力，若褪黑素納入備案制管理，將大大降低生產企業和監管部門的制度成本，建議加快推進褪黑素保健食品原料目錄研究工作。

針對市場上還存在的“褪黑素+其他”產品，以及有些產品的食用推薦量低于1 mg或超過3 mg的產品如何妥善處理，需要監管部門縝密研究，出臺相關規定規范行業，并讓這些產品平穩過渡。

褪黑素作為內源性激素，長期食用安全性信息不足，科學文獻不充分，有待后續進一步研究，可參考國外膳食補充劑標簽，建議注意事項增加“不建議長期食用”，“食用一段時間后停用，經咨詢醫生給出健康建議后再決定是否繼續服用”等溫馨提示。