西格列汀與二甲雙胍對新診斷2型糖尿病患者胰島β細胞功能的影響*

王艷燕,孔艷華,張德桂,任安,朱德發(fā)

(1.安徽醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院 內分泌科，安徽 合肥 230000；2.亳州市人民醫(yī)院 內分泌科，安徽 亳州 236800;3.安徽醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院 預防保健科，安徽 合肥 230000；4.中國科學技術大學第一附屬醫(yī)院 內分泌科，安徽 合肥 230000；5.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 干部內分泌科，安徽 合肥 230000)

2型糖尿病是一種常見的、進行性胰島β細胞功能障礙及持續(xù)性胰島素抵抗代謝性疾病[1]。隨著生活水平的升高，糖尿病的發(fā)病率呈逐年增高的趨勢，我國成人糖尿病患病率為10.4%,新診斷糖尿病患病率為6.4%，其中2 型糖尿病占95%以上[2]，臨床對新診斷的2型糖尿病患者，除糖基化血紅蛋白(HbA1c)≥9.0%或者空腹血糖(FPG)≥11.1 mmol/L的患者采用短期胰島素強化治療方案外，其余患者均使用口服藥物進行治療[1]。臨床通常首選二甲雙胍，但由于一部分患者對二甲雙胍治療不可耐受，臨床多改用西格列汀等抑制二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)，認為二甲雙胍可通過改善2型糖尿病小鼠的胰島素分泌功能發(fā)揮作用[3]，西格列汀也可以有效地改善2型糖尿病患者胰島β細胞分泌功能[2，4]，但關于2種藥物對胰島β細胞功能影響的研究鮮有報道，本研究選取100例新診斷的2型糖尿病患者，在知情同意后，50例患者采用西格列汀治療，另外50例采用二甲雙胍治療，比較治療后2組患者的胰島β細胞功能，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

2017年4月-2018年4月接診的HbA1c<9.0%或者或者FPG≤11.1 mmol/L的的新診斷2型糖尿病患者100例，均符合2017年版《美國糖尿病學會指南》[5]中2型糖尿病的診斷標準，且均為新診斷病例，均未服用降脂藥；所有患者排除既往有病毒性肝炎、自身免疫性肝炎及慢性腎功能不全。將100例患者隨機分成西格列汀組及二甲雙胍組，每組50例；西格列汀組，男28例、女22例，年齡(49.5±3.6)歲，體質量指數(shù)(BMI)為(24.1±3.9)kg/m2，收縮壓(140±25)mmHg、舒張壓 (85±16) mmHg；二甲雙胍組，男24例、女26例，年齡(50.3±2.9)歲，BMI(24.6±3.6)kg/m2，收縮壓(143±24)mmHg、舒張壓 (87±15) mmHg。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2治療方法

在取得患者或家屬知情同意后，對2組患者進行血糖的差異治療，合并高血壓病患者在使用血管緊張素轉換酶抑制劑、或血管緊張素轉換酶抑制劑基礎上加用鈣阻滯劑治療，使血壓達標。西格列汀組患者口服西格列汀，0.1 g/次、1次/d；考慮到胃腸道反應不適，二甲雙胍組患者口服二甲雙胍的起始劑量為0.25 g/次、3次/d，1周后調整為0.5 g/次、3次/d；2組患者均治療6個月。

1.3觀察指標

于治療前及治療6個月時，抽取2組患者空腹及餐后2 h的外周靜脈血，3 000 r/min離心分離血清，檢測空腹胰島素、FPG、餐后2 h血糖(2hPG)、HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)以及胰島β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)，參考文獻[6-7]計算HOMA-IR[HOMA-IR=(空腹胰島素×FPG)/22.5]及HOMA-Β[HOMA-Β=(空腹胰島素×20)/(FPG-3.5)]。

1.4統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1FPG、2hPG、HbA1c、TC及TG

治療前，2組患者的FPG、2hPG、HbA1c、TC及TG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療6個月時，2組患者FPG、2hPG、HbA1c、TC及TG水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；西格列汀組FPG、2hPG、HbA1c、TC及TG水平低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，2組 患者TC和TG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 治療前及治療6個月時2組患者FPG、2hPG、HbA1c 、TC和TG水平Tab.1 The comparison of FPG,2hPG,HbA1c,TC and TG in the patients of two groups before and after

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05;(2)與治療6個月時的二甲雙胍組比較，P<0.05。

2.2HOMA-IR及HOMA-β

治療前，2組患者的HOMA-IR及HOMA-β比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療6個月時，2組患者HOMA-IR低于治療前、HOMA-β高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；西格列汀組HOMA-β水平高于二甲雙胍組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而2組HOMA-IR水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前及治療6個月時2組患者HOMA-IR及HOMA-β水平比較Tab.2 The comparison of HOMA-IR and HOMA-β in the patients of two groups before and after treatment

注：(1)與同組治療前比較，P<0.05;(2)與治療6個月時的二甲雙胍組，P<0.05。

3 討論

2型糖尿病的長期高血糖會引發(fā)明顯的并發(fā)癥，需要積極治療[8]。對大部分2型糖尿病患者而言,除運動和合理飲食外藥物干預是有效的治療方式。2017 年版《美國糖尿病學會指南》[5]的建議是2型糖尿病一旦確診,除禁忌癥外患者應當立即服用二甲雙胍。二甲雙胍的優(yōu)越性在于很少引起低血糖和體質量增加，同時還有多重作用,如對癌癥以及心血管疾病均有一定的治療作用[9-10]。使用口服二甲雙胍治療2型糖尿病也是我國現(xiàn)階段最為常用的治療方法。但如果患者對二甲雙胍不耐受或不愿意服用，則必須使用其它藥物進行治療。2型糖尿病的發(fā)病機理主要是胰島素功能缺陷[11-12]，所以治療中改善胰島β細胞功能就顯得至關重要，改善胰島β細胞功能也因此成為了選擇藥物的重要依據(jù)。HOMA-IR和HOMA-β是評價胰島β細胞功能和胰島素抵抗的重要指標[6-7]。研究提示最為常用的二甲雙胍亦可改善2型糖尿病的胰島素分泌功能[2,13]。

西格列汀是 2006年10月美國食品藥物管理局(FDA)批準用于治療2型糖尿病的首個二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑,胰升糖素樣肽-1 (GLP-1)促進胰島素分泌，降低血糖，還可增加胰島β細胞數(shù)量，改善胰島β細胞的功能。但天然GLP-1 在血液中降解迅速，DPP-4抑制劑可阻斷 GLP-1的快速降解，升高內源性腸促胰島素的水平，抑制胰高血糖素和胃排空、刺激β細胞復制及抑制β細胞凋亡[14]。西格列汀療效明確安全[15-16]，Iain等[17]的研究提示即使雙倍常規(guī)劑量的西格列汀在10～17歲2型糖尿病患者中也是有效且安全的。多項研究表明西格列汀可改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗[18-19]，也有研究提示西格列汀能夠保護成人遲發(fā)性自身免疫性糖尿病患者的胰島β細胞，促進胰島素分泌功能[20]。其它DPP-4抑制劑相關研究也有類似結果[21-25]。

本研究通過檢測HOMA-IR和HOMA-β提示2組新診斷2型糖尿病患者胰島功能均有改善，其中，使用西格列汀患者的HOMA-β改善比使用二甲雙胍組更明顯，其機制可能與其獨特的升高內源性腸促胰島素的水平，抑制胰高血糖素和胃排空、刺激β細胞復制及抑制β細胞凋亡等功能相關；也可能與中國人2型糖尿病的發(fā)生側重于胰島功能的減退有關。2組患者治療前后的FPG、2hPG、HbA1c、TC及TG變化比較提示2種治療方法對患者均有治療效果，使用西格列汀患者的FPG、2hPG及HbA1c的療效比使用二甲雙胍組更明顯，這與HOMA-IR和HOMA-β的研究結果一致，TC、TG結果提示在未予降脂藥基礎上，2種治療方法可以糾正新診斷2型糖尿病的新高血糖，有利于脂代謝異常明顯改善，同時初診患者得到宣教后，執(zhí)行相對到位的糖尿病飲食和有氧運動也可能是其重要原因之一。

綜上所示，在臨床治療過程中采用西格列汀對新診斷2型糖尿病患者進行治療，較二甲雙胍更有效改善患者的胰島β細胞功能，并且在臨床治療后對患者的身體機能與細胞恢復不造成損害，副反應較小，尤其在胰島細胞功能衰退更顯著的亞洲人群中更為適用。對二甲雙胍不耐受或不愿意服用患者尤其合適，可獲得較二甲雙胍更有效的胰島β細胞功能改善，或者在二甲雙胍基礎上聯(lián)合使用西格列汀以更進一步保護胰島β細胞的功能。