多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶治療晚期食管癌的meta分析

陳 星， 張 莉

(新疆醫科大學第一附屬醫院 綜合內一科，新疆 烏魯木齊 830000)

食管癌在全球惡性腫瘤相關死亡率排名第6位[1]，同時具有明顯的地域差異。相關數據表明中國是食管癌發生大國[2]。食管癌預后總體差，5年生存率為30%[3]。早期食管癌患者癥狀不明顯，癥狀典型、明顯的患者就診時常常已發生轉移。晚期食管癌常規治療方法為放化療[4]。目前未有形成治療食管癌一致的標準，據相關國外慢性轉移性疾病的報道提示，聯合化療方案的療效比單藥化療的療效更好，且并不增加不良反應[5]。目前國內大部分專家形成共識：順鉑+5-氟尿嘧啶是目前食管癌聯合化療的基礎方案[6]。多西他賽為細胞周期M期的特異性藥物，通過促進小管聚合成穩定的微管并阻止其聚解過程，從而減少小管的數量，并同時破壞微管周圍網狀結構[7]。食道癌細胞體外研究顯示多西他賽作用效果比紫杉醇顯著[8]。國外相關文獻表明多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶三藥聯合可提高晚期食管癌的疾病進展時間(TTP)、無進展生存期(PFS)、總生存率(OS)[9-11]，在指南上也推薦用于晚期食管癌治療，此組合的療效性和安全性是否合理還有待評價。因此本研究采用系統評價的分析方法，為多西他賽聯合順鉑聯合5-氟尿嘧啶治療晚期食管癌提供臨床證據，同時為晚期食管癌的臨床治療提供多方位的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

1.1.1 檢索詞 通過計算機檢索 Cochrane 圖書館、PubMed、Wed of science、Embase、中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻服務系統和萬方數據庫，檢索時間均從建庫到2019年12月，檢索語種僅限中文和英文。按照 PICOS 策略制定檢索式，中文包括多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶、晚期食管癌，如 CNKI 檢索式為：AB=(‘多西他賽’)AND AB=(‘順鉑’)AND AB=(‘5-氟尿嘧啶’)AND TI=‘食管癌’；WangFang 數據庫檢索式為：題名或關鍵詞：(多西他賽)*題名或關鍵詞：(順鉑)*題名或關鍵詞：(5-氟尿嘧啶)*題名或關鍵詞(晚期食管癌)；英文檢索詞包括 esophageal cancer、carcinoma of esophagus、 esophageal carcinoma、 esophagus cancer、Docetaxel、Cisplatin、5-fluorouracil、advanced、 Randomized controlled trial。所有檢索采取主題檢索和自由檢索相結合的方式，并根據具體數據庫調整檢索策略，為避免漏查文獻，對入選資料的參考文獻進行二次檢索，同時Googlescholar 搜索引擎上行手工檢索搜索相關資料。

1.1.2 納入標準 (1)關于多西他賽聯合順鉑聯合5-氟尿嘧啶治療晚期食管癌的隨機對照試驗(RCT)及臨床試驗；(2)研究對象，經病理確診為食管癌而臨床上屬于不能手術切除或根治術后復發或遠處轉移的患者，且卡氏功能狀態評分≥60分或者東部腫瘤協作組體力狀態評分≤2分，年齡≥18歲、心肝腎功能及血液學檢查基本正常；(3)治療組為多西他賽聯合順鉑聯合5-氟尿嘧啶，不含其他藥物；對照組為其他藥物聯合等基礎療法，且兩組一致；(4)結局指標，包含如下指標之一，客觀療效、生存數據或不良事件。

1.1.3 排除標準 (1)會議發表論文、綜述、基本數據不全的文獻；(2)重復發表的文獻；(3)無法獲得全文數據，僅有摘要的文獻；(4)回顧性試驗、干預性動物或細胞實驗。

1.2 方法

1.2.1 文獻質量評價 按照 Cochrane 系統評價手冊 5.2對納入研究進行方法學質量評價，主要內容包括：(1)采用隨機方法的種類及其正確性；(2)是否采用盲法；(3)隨機分配方案是否采用隱藏措施；(4)不完整數據；(5)選擇性數據報告；(6)其他偏倚來源。

1.2.2 文獻資料提取 由2位研究者分析并獲取納入文獻的一般信息：第一作者、研究中心。發表年份、試驗組方法、對照組方法、病例數、評價結局[分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)，以 CR+PR 計算客觀有效率(objective response rate, ORR)、疾病控制率 (disease control rate, DCR)=CR+PR+SD)]、生存數據[總生存期(overall survival, OS，即從隨機化開始到因各種原因導致患者死亡之間的時間)，無進展生存期 (progression-free survival, PFS，即從隨機分組開始至出現腫瘤客觀進展或死亡之間的時間)]。如果無法直接獲得OS的HR及95%CI，通過Tierney等[12]推薦K-M 生存曲線或 Log-rank 檢驗P值計算HR，用方差倒數法估計及合并HR及95%CI[13]；安全性指標包括白細胞減少率、腹瀉、黏膜炎等，再比較雙方所獲取的數據。若雙方意見不一，重新找出原文討論，必要時請第3位研究員共同討論決定。

1.3 統計學處理 應用Revman 5.3進行統計分析。各研究結果間的異質性采用χ2檢驗分析(檢驗水準α=0.05)，并結合I2值定量判斷異質性，若無異質性(I2<50%，P>0.1)，則采用固定效應模型分析；若有異質性(I2>50%,P<0.1)，則采用隨機效應模型分析。首先分析異質性產生的原因，若無臨床異質性，采用隨機效應模型進行分析，若有臨床異質性可根據其來源做亞組分析或是敏感性分析，若異質性過大，則行描述性分析。無法合并的指標采用描述性方法。

2 結 果

2.1 一般資料 通過檢索中國知網0篇、萬方數據庫0篇、中國生物醫學文獻服務系統0篇、中國臨床注冊中心0篇，Embase 91篇、wed of science 70篇、chorane 13篇、美國臨床注冊中心2篇，pubmed 58篇，共得到234到篇文獻，排除重復文獻43篇，閱讀標題及摘要后得到57篇，進一步通讀全文后排除文獻53篇，最終納入符合文獻特征及質量評價4篇研究，中文文獻0篇，英文文獻4篇。見圖1。

2.2 納入研究的基本特征 納入4篇文獻均提及隨機，3篇文獻均涉及10個以上研究中心，1篇文獻涉及5個研究中心，共計納入764例患者(758例患者進行了療效評價)，其中DCF(Docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil)組375例，對照組383例。4篇文獻均未提及盲法，4篇提及退出和失訪，治療組均為多西他賽聯合順鉑聯合5-氟尿嘧啶，對照組為其他兩藥、三藥聯合，見表1。文獻質量按照 Cochrane5.2手冊推薦的RCT的質量評價標準進行偏倚風險評價，結果見圖2～3。

2.3 療效評價

2.3.1 客觀有效率(ORR) 文獻[14-17]報道了多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶治療食管癌的ORR，異質性檢驗顯示，P=0.93，I2=0<50%，具有同質性，用固定效應模型。Meta分析結果顯示，RR=1.58，95%CI1.28～1.94，P<0.01。說明DCF組治療晚期食管癌的ORR差異有統計學意義，見圖4。

2.3.2 疾病控制率(DCR) 文獻[15-17]報道了DCR，各研究間異質性檢驗結果為P=0.45，I2=0<50%，采用固定效應模型分析。Meta分析顯示，DCF組DCR對比對照組差異無統計學意義(OR=1.23，95%CI:0.74-2.05，P=0.42) 。見圖5。

表1 納入文獻資料

注：D=多西他賽，C=順鉑，F=5-氟尿嘧啶，E=表柔比星，X=卡培他濱，TTP=疾病進展時間，OS=總生存率，ORR=客觀有效率，DCR=疾病控制率，PFS=無進展生存期，adverse events=不良反應

2.3.2 生存率(OS) 1篇[14]文獻報告提供了OS的HR及95%可信區間，另3篇[15-17]通過生存曲線計算獲HR及95%可信區間。異質性檢驗顯示，P=0.86，I2=0<50%，具有同質性，用固定效應模型。Meta分析結果顯示，HR=1.16，95%CI1.05～1.29，P=0.003。說明DCF組治療晚期食管癌的DS對比對照組差異有統計學意義，見圖6。

通過DS做漏斗圖檢測其治療晚期食管癌的發表偏倚，可見圖形基本對稱，呈倒漏斗形 ，說明納入文獻 發表偏倚較小，見圖7。

2.4 安全性分析 4篇文獻報告的不良事件主要包括血液系統(白細胞減少、血小板減少、貧血)及消化系統(惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎)兩方面。DCF組血液系統不良事件發生顯著高于對照組，主要表現為血小板減少[1～4級：OR=2.15(1.04-4.46)，P=0.04; 3～4級：OR=9.64(9.19-78.08)，P=0.03]，在白細胞減少[1～4級：OR=1.40(0.81-2.43)，P=0.23; 3～4級：OR=1.36(0.92-2.02)，P=0.13]及貧血[1～4級：OR=0.92(0.29-2.98),P=0.89; 3～4級：OR=1.14(0.64-2.02),P=0.66]的發生與對照組無差異。DCF組腹瀉[1～4級：OR=2.06(1.27-3.33)，P=0.003，3～4級：OR=3.01(1.87-4.83)，P<0.01]、黏膜炎[1～4級：OR=4.21(2.56-6.92),P<0.01, 3～4級：OR=3.65(1.22-10.90),P=0.02]的發生高于對照組，而在惡心[1～4級：OR=1.50(0.86-2.63),P=0.15; 1～4級：OR=1.66(0.84-3.30),P=0.15]及嘔吐[1～4級：OR=2.23(0.82-6.07),P=0.12, 3～4級：OR=1.27(0.60-2.70),P=0.53]發生與對照組無差異。見表2。

表2 不良反應發生率的meta分析結果

注：M-H =Mantel-Haenszel法；Fixed=固定效應模型：Random=隨機效應模型；NA=不可合并

3 討 論

由于手術技術的進步，圍手術期的管理和治療，在過去的30年中，食道癌預后已逐漸改善。但是，晚期食管癌的預后仍然很差。超過50%的患者無法切除發生腫瘤或影像學上可見的轉移食道癌[18]。聯合化療順鉑和5-氟尿嘧啶伴或不伴放療已被用作晚期食管癌的標準治療方法。盡管多學科治療，Ⅳ期食管癌患者化療中位生存期不到1年[19]。此外，食管癌伴有遠處器官轉移的患者3年內生存期僅為0.3%[20]。因此，建立有效的治療方法對于在食管癌治療領域來說是一個緊迫的問題。多西他賽雖是廣譜的抗腫瘤藥物，聯合順鉑、5-氟尿嘧啶在晚期胃癌[21]、頭頸部腫瘤[22]中應用有明顯的療效，優于常規治療，但在治療晚期食管癌的有效性和安全性方面有待進一步數據評估。本研究從臨床有效性和安全性對多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯合治療方案行系統評價。

本研究顯示，DCF組的ORR、OS對比對照組差異有統計學意義(P=0.93，I2=0<50%，RR=1.58，95%CI1.28～1.94，P<0.01；P=0.86，I2=0<50%，HR=1.16，95%CI1.05～1.29，P=0.003)，但從臨床療效分析，DCF組與對照組相比未具有明顯療效。不良反應方面DCF組在血小板減少[1～4級：OR=2.15(1.04-4.46)，P=0.04; 3～4級：OR=9.64(9.19-78.08)，P=0.03]、腹瀉[1～4級：OR=2.06(1.27-3.33)，P=0.003，3～4級：OR=3.01(1.87-4.83)，P<0.01]、黏膜炎[1～4級：OR=4.21(2.56-6.92),P<0.01, 3～4級：OR=3.65(1.22-10.90),P=0.02]的發生高于對照組，在白細胞減少、貧血、惡心、嘔吐兩組差異無統計學意義(P>0.05)。從臨床安全性分析看，多西他賽、順鉑、5-氟尿嘧啶聯合治療方案易發生血小板減少、腹瀉和黏膜炎。結合臨床療效說明，要慎重選擇該方法用于在晚期食管癌的治療。治療食管癌每一種治療方案的安全性均需從骨髓抑制、胃腸道反應、黏膜反應等多個方面予以評價。本研究因文獻數量有限，需要進一步不斷挖掘相關數據予以證實。

本研究嚴格遵循RCT系統評價的原則，納入4篇質量較高的文獻，其漏斗圖未見明顯發表偏倚，得到具有可靠性的數據和結論。鑒于國內外研究在藥物使用時的劑量、周期不同、地域差別等其他因素會對結果產生一定偏差，所以需要更大樣本量、更系統的分析研究。