無癥狀甲狀腺激素抵抗綜合征1例并文獻復習

楊 靜

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院 內分泌科，重慶 430037)

甲狀腺激素抵抗綜合征(syndrome of thyroid hormone resistance, RTH)又名甲狀腺激素不敏感綜合征(syndrome of impaired sensitivity to thyroid hormone, ISTH)，是由于編碼甲狀腺激素受體的基因突變導致靶組織對甲狀腺激素敏感性下降的常染色體顯性遺傳病，具有家族發病傾向，少數系散發病例(約占15%)。該病發病率為活產嬰兒的1/40000～1/50000，屬于內分泌罕見疾病[1-2]，典型甲狀腺功能表現為游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)升高、促甲狀腺素(TSH)不被抑制(可正常可升高)[3]，部分患者僅僅是由于意外發現甲狀腺功能異常就診，這就需要與甲狀腺功能異常的其他疾病，如彌漫性毒性甲狀腺腫、中樞性甲狀腺功能亢進及異嗜性抗體干擾等情況鑒別。并且患者的臨床表現存在顯著的異質性，可表現為甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減低、或者兩者兼而有之的癥狀，部分患者也可以沒有明顯癥狀，因此，臨床上十分容易誤診或漏診，甚至可能會采取不適當的治療措施[4-5]。為進一步提高臨床醫生對該病的認識，現報道1例在我院確診的RTH并進行相關文獻復習。

1 臨床資料

患者，女性，50歲，發育正常，無顏面及顱骨畸形、嗅覺、視力、視野均正常。平素無心悸、怕熱多汗、手抖、易饑、怕冷乏力、腹脹便秘、記憶力減退等不適，精神、食欲可，意識清晰、聽力正常、對答切題、智力良好、生活自理。患者在本次入院6個月前，因“子宮肌瘤”于外院住院期間查甲狀腺功能：FT3 6.94 pmol/L(參考范圍2.63～5.71 pmol/L)、FT4 22.65 pmol/L(參考范圍9.1～19.24 pmol/L)、TSH 1.12 mIU/L(參考范圍0.35～4.94 mIU/L)，遂因甲狀腺功能異常取消手術，后患者就診于某中醫院，復查甲狀腺功能：FT3 9.06 pmol/L(參考范圍3.5～6.5 pmol/L)、FT4 35.01 pmol/L(參考范圍11.5～22.7 pmol/L)、TSH 2.98 mIU/L(參考范圍0.51～4.94 mIU/L)，該院診斷為甲狀腺機能亢進癥，予以口服甲巰咪唑片10 mg/d，服藥1月后復查甲狀腺功能：FT3 8.52 pmol/L(參考范圍3.5～6.5 pmol/L)、FT4 33.42 pmol/L(參考范圍11.5～22.7 pmol/L)、TSH 1.44 mIU/L(0.51～4.94 mIU/L)，遂調整甲巰咪唑片劑量為10 mg/d、15 mg/次日，交替口服，如此服藥6周后于婦幼保健院復查甲狀腺功能：FT3 5.18 pmol/L(參考范圍2.63～5.71 pmol/L)、FT4 18.79 pmol/L(參考范圍9.1～19.24 pmol/L)、TSH 6.25 mIU/L(0.35～4.94 mIU/L)，繼續該方案服藥6周，于成都某醫院復查甲狀腺功能：FT3 6.08 pmol/L(參考范圍3.54～6.47 pmol/L)、FT4 25.2 pmol/L(參考范圍11.48～23.22 pmol/L)、TSH 6.32 mIU/L(參考范圍0.55～4.78 mIU/L)，遵醫囑服藥方案調整為甲巰咪唑片5 mg/d，甲狀腺超聲：甲狀腺稍增大，腺體回聲欠均質，左側葉探及2枚弱回聲結節，較大者大小約1.5 cm×0.9 cm×1.3 cm，形態規則，邊界清晰，較大者其內可見點狀強回聲，右側甲狀腺未見占位，頸部未及腫大淋巴結。患者為治療甲狀腺結節2019年5月14日就診于我院普外科，查甲狀腺功能：FT3 8.78 pmol/L(參考范圍3.10～6.89 pmol/L)、FT4 30.79 pmol/L(參考范圍11～22 pmol/L)、TSH 3.98 mIU/L(參考范圍0.27～4.20 mIU/L)、TGAb 12.92 IU/ml(參考范圍0～115 IU/ml)、TPOAb 16.21 IU/ml(參考范圍0～34 IU/ml)、TG 95.68 μg/L(參考范圍3.5～77 μg/L)、T3 2.82 nmol/L(參考范圍1.3～3.1 nmol/L)、T4 186.7 nmol/L(參考范圍66～181 nmol/L)、TRAb 0.85 IU/L(參考范圍0～1.75 IU/L)，會診后為進一步明確甲狀腺功能異常原因及甲狀腺結節性質轉入內分泌科(歷次甲狀腺功能及用藥情況見表1)。該患者于半年前診斷“糖尿病”，口服二甲雙胍0.5 g，2次/日，血糖控制良好，入院后查空腹血糖6～7 mmol/L、餐后2小時血糖5～10 mmol/L、糖化血紅蛋白6.5%。既往無高血壓、心臟病病史。查體雙側甲狀腺Ⅰ度腫大，左側甲狀腺可捫及一枚結節，大小約1.5 cm×1.5 cm，光滑、質中、可隨吞咽移動、無觸痛，頸部淋巴結未捫及腫大。超聲引導下甲狀腺結節細針穿刺細胞學結果：良性病變，查見濾泡細胞、膠質及淋巴細胞，建議觀察隨訪。血常規、肝腎功、性激素8項、促腎上腺皮質激素、皮質醇節律、生長激素均未見明顯異常，甘油三酯2.33 mmol/L(參考范圍0～1.7 mmol/L)，膽固醇6.05 mmol/L(參考范圍0～5.2 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇3.53 mmol/L(參考范圍2.07～3.1 mmol/L)。為進一步查找甲狀腺功能異常原因完善了以下檢查：鞍區MRI提示垂體未見確切占位及明顯異常信號影，生長抑素抑制試驗基礎TSH為3.6 mIU/L，24小時TSH為1.95 IU/L，抑制率為45.8%，不足50%，中樞性甲狀腺功能亢進證據不足。囑其停服賽治1個月后復查甲狀腺功能：FT3 8.77 pmol/L(參考范圍3.1～6.89 pmol/L)、FT4 22.07 pmol/L(參考范圍11～22 pmol/L)、TSH 2.69 mIU/L(參考范圍0.27～4.20 mIU/L)。同一份血液標本行聚乙二醇沉淀后檢測甲狀腺功能FT3 6.37 pmol/L(參考范圍3.1～6.89 pmol/L)、FT4 24.17 pmol/L(參考范圍11～22 pmol/L)、TSH 1.04 mIU/L(參考范圍0.27～4.20 IU/L)，排除嗜異性抗體導致的結果干擾。吸碘率檢查：3小時攝碘率6.1%，24小時攝碘率24.1%，均在正常范圍。華大基因全外顯子測序顯示位于第3號染色體的甲狀腺激素受體β(thyroid hormone receptor beta，THRβ)基因雜合突變NM_000461.4:c.962A>C(p.Tyr321Ser)，該突變導致甲狀腺激素抵抗綜合征(syndrome of thyroid hormone Resistance, RTH)[4]。綜合患者上述檢查及基因測序結果，診斷為RTH。

表1 患者甲狀腺功能及服藥情況

2 討 論

RTH患者臨床表現多樣，異質性顯著，可能表現為：甲狀腺腫、甲狀腺結節、心動過速、智力落后、多動癥、色盲、矮身材、骨量減少、反復耳及咽喉感染、聽力受損、顏面以及身體其他部位的畸形、中樞神經系統損害[6]，部分患者亦可沒有上述癥狀，并且RTH發病率極低，臨床罕見，絕大部分臨床醫生對該病缺少認識導致誤診、漏診。

目前，該病的發病機制尚不完全清楚。既往研究表明，人類存在兩種甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor, THR)基因，分別是位于第3號染色體的甲狀腺激素受體β(thyroid hormone receptor beta, THRβ)基因和第17號染色體上的甲狀腺激素受體α(thyroid hormone receptor alpha, THRα)基因，通過選擇性剪接這兩個基因可以表達為4種功能亞型：THRα1、 THRβ1、 THRβ2、THRβ3，不同組織分布的亞型不同，THRα1主要分部在胃腸、心臟、骨骼、骨骼肌、中樞神經系統，在腦部高表達，在腎臟、骨骼肌、肺、心臟、肝臟低表達，THRβ1主要分布在腦、肝臟、腎臟、心臟、甲狀腺，THRβ2分布在下丘腦、垂體、耳蝸、視網膜，THRβ3主要在腎臟、肝臟、肺[7]，任何一種甲狀腺激素受體的基因突變，都會導致受體功能缺陷，從而與配體親和力減低、與活化因子的相互作用減弱，最終影響轉錄[8]，相較于野生型THRβ、THRα，突變型的生物活性均顯著下降[9]。并且，一項動物研究發現，TRHβ基因缺陷鼠的QRS延長、左心室射血分數減低，心臟情況更接近于甲狀腺功能減低鼠，可見在心臟TRHβ突變造成的負效應足以抵抗心臟正常THRα的正效應[10]。Kahaly等[11]研究了41名RTH患者的心臟超聲，發現這些患者心動過速、心室舒張功能減退，很多參數都介于甲狀腺功能亢進和甲狀腺功能正常者之間，從而推斷由于心臟上同時存在TRHβ、THRα導致RTH患者的心臟對于甲狀腺素仍然存在一定反應，只是不完全，并不表現為單純的正性或負性效應。因此，研究者推測RTH患者臨床癥狀差異顯著或許正是與不同組織上分布的占優勢的亞型不同有關，突變基因表達的部位、程度、激素代償的有效性共同決定了患者的臨床表現。本例患者心臟超聲和心電圖結果未見明顯異常在一定程度上也印證了這一觀點。

事實上，在已報道的RTH病例中如本例患者一樣僅僅是甲狀腺功能異常而無明顯臨床表現的并不少見，對于這部分患者診斷還是具有一定難度的，確診主要依靠基因測序。研究發現，該病85%～90%的患者都是由于THRβ基因突變致病，多數為雜合突變，突變位點目前達到了170多個[7]。值得注意的是，在15%的患者并沒有看到明確的基因突變，考慮可能是由于突變位點不在THRβ、THRα的突變熱點區，抑或是配體、甲狀腺激素轉運體、受體后缺陷所致，也就是說不能以是否存在THRβ基因突變作為診斷該病的唯一依據，必須結合臨床表現來綜合考慮[6]。總之，該病臨床表現紛繁蕪雜并且具有顯著異質性，升高的甲狀腺素水平在一定程度上代償了抵抗，很少能看到嚴重的甲狀腺功能減低，甚至同一個家系中同一個位點突變的不同患者臨床表現亦不相同[12]，突變位點與臨床表現之間似乎并沒有明確的聯系，但是有報道顯示在突變的純合子患者臨床表現會更重，推測可能與純合子患者受體缺陷程度更重有關[13-14]。本例患者通過測序最終確診是THRβ基因突變導致的RTH，臨床表現不典型，僅僅表現為超聲下甲狀腺體積輕度增大，除了可能與THRβ在靶組織上的低水平表達相關，可能與患者年齡偏大有關，有研究顯示隨著年齡增大RTH患者原有癥狀會趨于減輕，甚至最終可轉為甲狀腺功能正常[1]。雖然文獻中記載甲狀腺腫大也是患者就診的常見原因之一，但該患者在檢查甲狀腺超聲前已連續使用甲巰咪唑3個多月，不排除藥物導致的甲狀腺腫大，Glymph等[15]曾報道了1例成人RTH服用甲巰咪唑后TSH水平上升，甲狀腺腫大并出現壓迫癥狀，停藥后癥狀改善明顯，所以該患者停藥后仍然需要隨訪其甲狀腺超聲。總之，由于甲巰咪唑或丙硫氧嘧啶對于RTH患者的臨床獲益并不明確，甚至還存在潛在危害，因此在該病并不推薦使用。

本例患者除了診斷RTH還同時合并有糖尿病、高血脂，那么，究竟是甲狀腺毒癥促進了糖尿病的發生還是THR基因突變參與了糖尿病發病也是值得探討的問題，回顧文獻可以發現既往甲狀腺激素與糖脂代謝的關系已經闡釋的比較清楚了，甲狀腺激素在肝臟主要是拮抗胰島素的作用，在肌肉和脂肪則起到協同胰島素的作用、促進組織對葡萄糖的攝取，在甲狀腺功能亢進患者這種平衡被打破導致糖耐量減低，而在甲狀腺功能減低患者由于肌肉和脂肪處于相對缺血、甲狀腺激素不足的狀態，因此這些組織也表現出了一定程度的胰島素抵抗。臨床上也觀察到甲狀腺毒癥患者常常出現糖耐量減低，這主要是由于患者胃腸道糖吸收增加、肝糖輸出增加、游離脂肪酸增加所致。基礎研究還發現在鼠的胰島β細胞甲狀腺激素可以通過THRβ1快速誘導Akt活化促進胰島素的分泌，可見甲狀腺激素本身對于糖代謝的確具有十分重要的作用。然而，針對RTH的糖代謝研究鮮有報道，Santiago等[16]觀察到THR突變的的純合子小鼠更瘦、肝臟葡萄糖生成障礙、糖異生減少、肝糖儲備減少，而雜合子突變小鼠與野生型小鼠在糖代謝方面較為接近。當然，轉基因動物的研究不能照搬于人類，畢竟物種、突變位點、THR亞型組織分布均存在差異。Mitchell等[17]發現RTH患者與正常人相比胰島素敏感指數降低、胰島素抵抗指數顯著升高，其他文獻中也見到了關于RTH合并糖尿病的報道，以上均提示甲狀腺激素抵抗與胰島素抵抗存在一定聯系，但是目前缺少甲狀腺激素抵抗與胰島素抵抗相關機制研究。同時，甲狀腺激素、胰島素抵抗與血脂紊亂也存在千絲萬縷的聯系。因此，特別強調在RTH患者要重視篩查可能出現的伴隨疾病如糖尿病、高血脂，并進行綜合管理。

雖然，隨著全球范圍內報道的RTH例數越來越多，對該病的認識也日漸深入，但是必須承認，迄今仍然缺少非常有效的治療措施。據文獻報道，三碘甲狀腺乙酸是最有效的藥物，它可以有效抑制TSH和甲狀腺激素的水平、減輕甲狀腺腫大[18]，對于出現甲狀腺功能亢進癥狀的患者如果該藥使用無效也可以考慮使用右旋甲狀腺素T4治療，對于出現甲狀腺功能減低癥狀的患者可以采用左甲狀腺素T3治療[19]。實際上，對于已經確診的患者采取何種治療主要取決于患者的臨床表現，而不是將甲狀腺功能調整至正常。對于大部分患者而言，升高的甲狀腺激素水平足以克服抵抗效應，因此并不需要特殊治療。對于表現為甲狀腺功能亢進的患者可以使用β受體阻滯劑或者抗焦慮藥物，要避免應用抗甲狀腺功能亢進藥物，否則除了引起甲狀腺腫大，長期使用還存在導致垂體瘤的風險。

最后，還要強調該病的鑒別診斷，無論是臨床表現還是甲狀腺功能結果帶來的困惑都需要進一步通過完善的病史采集和輔助檢查來明確診斷。TSH瘤導致的中樞性甲狀腺功能亢進通常會表現出不同程度的高代謝癥狀、腫瘤壓迫癥狀，鞍區MRI檢查、聯合評估垂體分泌的其他激素、生長抑素抑制試驗可以協助鑒別。當然，垂體TSH瘤與RTH同時存在的病例之前亦有報道，因此基因測序在診斷中具有重要意義。但要特別注意的是：對于甲狀腺功能或臨床表現可疑RTH的患者，建議盡量采用全外顯子測序以避免遺漏THRβ、THRα突變熱點區以外的突變。另外，還要認識到目前甲狀腺功能通常采用免疫法測定，一些與被檢物質化學結構不同但活性相似的物質會影響檢測結果，如異嗜性抗體(heterophile antibody, HA)、人抗動物抗體(human antianimal antibody, HAAA)、自身抗體、類風濕因子(RF)等。其中，HA是相對較常見的因素，它通過非特異性結合，橋聯捕獲抗體、標記抗體或標記抗原從而干擾檢驗結果。因此，當檢驗結果與臨床表現不符時需警惕異嗜性抗體的干擾。此外，該病極易被誤診為毒性彌漫性甲狀腺腫，然而毒性彌漫性甲狀腺腫在甲狀腺超聲、吸碘率、TRAb等方面與RTH存在顯著差異，仔細分析不難辨別。

綜上，對于甲狀腺功能異常或者臨床癥狀可疑為RTH的患者，推薦與引起甲狀腺毒癥的一系列疾病鑒別診斷的同時聯合全外顯子基因測序以提高該病的診斷率，并且不要忽視患者可能出現的糖脂代謝異常，如合并糖尿病則需長期干預。RTH是否需要藥物治療主要取決于對于患者的臨床癥狀的評估，特別強調要避免在RTH患者應用抗甲狀腺藥物治療。