替羅非班治療急性缺血性腦卒中的系統評價

李耀鵬，趙 鑫，朱曉臨

(河南科技大學第三附屬醫院(洛陽東方醫院)，河南 洛陽 471003)

腦卒中是指多種原因導致腦血管受損，表現為缺血性或出血性病變，而引起一系列神經功能受損的疾病[1]。缺血性腦卒和出血性腦卒中統稱為腦卒中，最常見的腦卒中的類型就是急性缺血性腦卒中又稱急性腦梗死(acute ischemic stroke, AIS)，目前約占我國腦卒中的70%，并逐年增長[2]。AIS的發病機制中主要由于血栓形成，導致神經細胞缺血、缺氧，從而導致局部神經細胞發生不可逆性損傷，而腦血栓形成最重要的病因是血小板聚集，因此，抗血小板聚集是治療缺血性腦卒中處于重要地位[1]。

替羅非班是小非肽化合物[3]，是一種代表性的非肽血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；GPⅡb/Ⅲa受體是僅在血小板和巨核細胞膜上表達的原型整合素；它通過纖維蛋白原重新配置作為血小板之間的橋梁而介導血栓形成，這被認為是活化血小板聚集的最后一個共同步驟[4]。替羅非班可通過阻止纖維蛋白原與血小板結合并隨后在動脈粥樣硬化部位聚集血小板，以高選擇性有效阻斷GP Ⅱb/Ⅲa受體，從而達到了血小板聚集抑制的作用。而對于替羅非班是否能改善AIS的患者預后及其不良反應等方面有相關研究并不多。目前也尚未統一意見，因此我們值得進一步研究替羅非班治療AIS患者的利與弊。本研究收集近來有關于使用替羅非班治療AIS的療效研究，對其進行有效的整合和系統評價，為AIS的內科治療提供新方法。

1 資料與方法

1.1 研究類型 目前已經發表有關于替羅非班治療AIS的所有臨床隨機對照試驗(RCTs)的文獻，語種不限。

1.2 研究對象 納入標準符合1995全國第四屆腦血管病學術會議制定的診斷標準[5]，并經計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)證實是AIS的患者(包括進展行缺血性腦卒中)，發病時間≤2周，不考慮研究對象的性別、年齡大小、國家種族等。

1.3 干預措施 采用以下任意一種治療方法均納入:①試驗組采用替羅非班治療，對照組采用其他治療；②試驗組替羅非班治療+其他治療，對照組其他治療；③試驗組替羅非班治療+其他治療，對照組其他抗血小板藥物治療；④試驗組替羅非班治療，對照組其他抗血小板藥物治療；⑤試驗組替羅非班治療+其他治療，對照組其他抗血小板藥物治療+其他治療；⑥試驗組替羅非班+其他抗血小板藥物治療，對照組其他抗血小板藥物治療；⑦試驗組替羅非班治療+其他抗血小板藥物治療，對照組其他抗血小板藥物治療+其他治療；⑧試驗組替羅非班治療+其他抗血小板藥物治療+其他治療，對照組其他抗血小板藥物治療+其他治療；⑨試驗組靜脈溶栓治療+替羅非班治療+其他抗血小板藥物治療，對照組靜脈溶栓+其他抗血小板藥物治療；⑩試驗組靜脈溶栓治療+替羅非班治療+其他抗血小板藥物治療+其他治療，對照組靜脈溶栓治療+其他抗血小板藥物治療+其他治療等。對治療開始時間、療程、劑量、給藥途徑不限。(其他抗血小板藥物治療為：單一阿司匹林、氯吡格雷、奧扎格雷或阿司匹林聯合氯吡格雷等治療；靜脈溶栓治療：包括阿替普酶靜脈溶栓，尿激酶靜脈溶栓等；其他治療：包括低分子肝素、丁苯酞、小牛血清去蛋白等)。

1.4 結局指標 有效指標：①美國國立衛生院神經功能損傷評分(NIHSS)；②Barthel指數評定量表(BI)；③改良Rankin量表(mRS≤2分)；④日常生活活動能力評分(ADL)。不良指標：⑤治療后出現全身性出血等不良反應(如泌尿系出血、皮膚黏膜出血等不良反應)；⑥隨訪末期的顱內出血發生率；⑦隨訪末期的病死率。

1.5 排除標準 ①非臨床研究，如非關于人類的研究；②非RCT的臨床研究、假RCT等研究；③不能提供替羅非班治療AIS所需有效數據的試驗；④研究中病例數少≤10例或重復發表的文獻研究。

1.6 檢索策略 在Cochrane Library、PubMed、EmBase、美國科學引文索引數據庫(SCI)、中國知網(CNKI)、中文科技期刊數據庫(VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(WF)等，檢索相關所有中英文獻(以上檢索時間均截至2019年6月)。英文檢索：Glycoprotein Ⅱb-Ⅲa inhibitor、Tirofiban、Acute Ischemic stroke、Acute Cerebral infarction、Stroke等；中文檢索：替羅非班、血小板聚集抑制劑、糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體抑制劑、急性腦梗死、腦梗死、腦栓塞、腦卒中等。

1.7 文獻篩選 由2位評價員進行初步篩選文獻，并排除不符合納入標準的不相關文獻，最后納入標準的文獻，如果兩個評價者結論不一致，通過討論來解決分歧或讓第三方評價者來進行判斷。

1.8 統計學方法 應用軟件RevMan5.3對收集的數據進行統計，計數資料采用相對危險度(RR)及其 95% 的置信區間(95%CI)為療效分析統計量，計量資料采用(meandifference,MD)/(standardizedmeandifference,SMD)，就是均數差或標準化均數差及其 95% 的置信區間為療效分析。Meta分析結果采用森林圖來表示。用I2定量的評估異質性程度的大小。I2<50% 且P>0.1，研究同質性較小，選用固定效應模型(fixed effect model)。I2≥50%或P≤0.1，研究有較大的異質性，選用隨機效應模型(random effect model)。如果通過剔除文獻等方法，異質性仍過大還可以進行定性分析或狹義的系統評價，而不進行meta分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選 通過計算機檢索方法，初步篩選出可能有關于替羅非班治療AIS的所有文獻，最終納入13篇中文 RCT 文獻，2篇英文文獻。文獻檢索結果見圖1。

2.2 基本特征 納入所有文獻的基本情況見表1。

表1 納入所有文獻基本特征

注：T：表示試驗組；C：表示對照組；①NIHSS；②BI；③mRS；④ADL；⑤出血不良事件；⑥顱內出血；⑦病死率

2.3 Meta分析結果

2.3.1 美國國立衛生院神經功能損傷評分(NIHSS) 本研究一共15個試驗報道了NIHSS，該研究具有同異質性(P=0.57，I2=0%)，因此采用固定效應模型，進行meta分析結果顯示：試驗組的NIHSS低于對照組(MD=1.31，95%CI=1.01～1.32，P<0.01)。見圖2。

按治療療程亞組分析結果顯示：治療3天后兩組NIHSS差異無統計學意義(MD=1.07，95%CI=-0.95～3.09，P=0.3)；治療7天后試驗組的NIHSS低于對照組(MD=1.39，95%CI=0.73～2.04，P<0.01)；治療14天后試驗組的NIHSS低于對照組(MD=1.31，95%CI=0.96～1.66，P<0.01)。見圖3。

2.3.2 Barthel指數評定量表(BI) 本研究一共有4個試驗報告了BI評分，該研究間具有同質性(P=0.54，I2=0%)，因此采用固定效應模型，進行meta分析結果顯示：試驗組的BI評分高于對照組(MD=5.74，95%CI=3.58～7.90，P<0.01)。見圖4。

2.3.3 改良Rankin量表(mRS≤2分) 本研究一共有3個試驗報告了mRS評分，該研究間具有同質性(P=0.21，I2=36%)，因此采用固定效應模型，進行meta分析結果顯示：試驗組的mRS(≤2分)評分低于對照組(RR=2.09，95%CI=1.52～2.87，P<0.01)。見圖5。

2.3.4 日常生活活動能力評分(ADL) 本研究有2個試驗報告了ADL評分，該研究間具有同質性(P=0.27，I2=18%)，因此采用固定效應模型，進行meta分析結果顯示：試驗組的ADL評分高于對照組(MD=4.26，95%CI=2.18～6.34，P<0.01)。見圖6。

2.3.5 出血不良事件 本研究共有10個試驗報告了出血不良反應事件，該研究間具有同質性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應模型，進行meta分析結果顯示：兩組出血不良事件發生率差異無統計學意義(RR=1.20，95%CI=0.92～1.56，P=0.17)。見圖7。

2.3.6 顱內出血不良事件 本研究共有7個試驗報告了顱內出血不良反應事件，該研究具有同質性(P=0.89，I2=0%)，因此采用固定效應模型，進行meta分析結果顯示：兩組的顱內出血不良事件發生率差異無統計學意義(RR=1.09，95%CI=0.81～1.47，P=0.57)。見圖8。

2.3.7 病死率 本研究共有4個試驗報告了病死率，該研究間具有同質性(P=0.16，I2=42%)，因此采用固定效應模型，進行meta分析結果顯示：兩組病死率差異無統計學意義(RR=0.76，95%CI=0.43～1.35，P=0.035)。見圖9。

2.4 發表偏倚分析 應用漏斗圖評價發表偏倚，作出相應漏斗圖對稱，說明發表偏倚較小，見圖10。

3 討 論

缺血性腦卒中是指各種原因造成動脈狹窄或完全閉塞而出現腦組織缺氧、缺血，產生一系列神經功能缺損傷[1]。目前缺血性腦卒中是國內外一種導致高病死率的疾病之一，并逐年增加，使國家經濟負擔輸出非常大。目前AIS患者約占我國腦卒中的70%以上，目前只要治療方式還是抗血小板治療、EVT、靜脈溶栓治療，其中EVT及靜脈溶栓治療方式都是有規定的時間窗[21-22]，未能成為常規治療方法，因此抗血小板治療仍是當今主要治療方法。如今阿司匹林及氯吡格雷是最常用的抗血小板藥物治療，特別是前者有了很長的歷史，應用它們后AIS的預后等很大改善，但是出血性事件發生率高，不良反應較大。因此，需要不斷探索新藥物，而替羅非班就是當今一個熱點。替羅非班屬于一種新型的GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，與其他抗血小板作用機制不同是它可以和GPⅡb/Ⅲa受體發生可逆性相結合，從而發揮其抑制血栓形成的作用。在治療腦血管疾病中處在重要地位。

目前大量研究證實其可以用于治療AIS患者，但是得出的結論意見不一，本研究就是研究新型的抗血小板藥物替羅非班治療AIS患者的療效及安全性的系統評價。本研究通過meta分析發現替羅非班治療AIS可改善患者的神經功能損傷預后。本研究納入所有實驗都是前期靜脈注射或靜脈泵入等方式低劑量應用替羅非班，后期繼續應用其他常規抗血小板及抗凝等治療，無長期應用替羅非班的相關研究，說明了替羅非班的應用應該掌握劑量、量程及用藥途徑。另外應用替羅非班治療AIS的顱內出血、死亡風險、及其他出血不良反應(包括：泌尿系出血、皮膚黏膜出血等不良反應)的發生率，兩組差異均無統計學意義，進一步說明了替羅非班治療AIS患者的不良反應存在不確定因素，因此我們更需要大量臨床研究來證明本研究的正確性；同時也需要注意合理應用替羅非班，比如治療劑量治療療程以及治療途徑等方面考慮，也可能出現一些出血事件的發生。本研究得出結論是替羅非班治療AIS是有效的，而不能降低出血不良事件發生率及病死率，因此仍需要嘗試進行大量動物模型或臨床實驗，驗證這種方案治療缺血性腦卒中有效性及安全性。

本研究存在一定局限性，在查閱大量中、英文文獻，通過剔除大量文獻，而最終納入均RCT中英文獻，但是只有2篇為英文文獻，但是大部分文獻僅僅出現隨機兩字，未具體描述分配方案。而且只納入的文獻都是部分已被發表，存在一些文獻漏檢情況，因此存在偏倚的可能性。每個納入文獻質量不一，同樣可能影響實驗結論。還有納入每篇文獻基線不一樣，其中大部分文獻替羅非班的劑量、用藥途徑及療程不一致，但存在一定差異性，一樣可能存在結果可靠性。另外納入該研究地樣本量小，不足證明了替羅非班治療AIS患者絕對有效性和安全性，但是可為臨床上地治療方案提供一些指導意義，仍需要進行大規模，大樣本，多中心隨機對照試驗證明其地可靠性。同樣的是替羅非班會導致血小板數目降低及血凝異常等不良反應，未進行該問題的系統評價。替羅非班可導致血小板減少癥仍是一個熱點，在心血管的臨床研究中[23]，使用替羅非班治療冠狀動脈再閉塞出現了血小板減少現象[24-25]。據相關文獻報道應用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑發生血小板減少癥也不算低，發生率在5%左右[26-27]。但其在治療腦血管疾病試驗出現血小板減少癥的非常少見。盡管替羅非班治療AIS患者血小板減少癥并不常見，但應對用替羅非班治療的患者進行篩查和謹慎監測血小板。