改良微血管及表面結構分型對早期胃癌診斷的臨床意義

賈萌萌，周英發

(鄭州大學第二附屬醫院消化內科, 河南 鄭州 450014)

胃癌發病率位于全球第五，病死率可達75%, 是全球癌癥的第三大死因[1]。我國胃癌發病率和病死率均超過世界平均水平的2倍左右，大部分胃癌診斷時多位于晚期階段, 5年生存率低[2]。胃癌的預后與診斷的時機密切相關[3]，早期胃癌(early gastric cancer, EGC)的5年生存率可達84%～99%，但我國EGC的檢出率遠遠低于日本和韓國EGC的檢出率，提高內鏡下EGC及癌前病變的檢出率是EGC治療的關鍵[4-5]。隨著內鏡技術的發展放大結合窄帶成像(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)能夠進一步清晰的顯示胃黏膜和黏膜下血管變化，與普通白光內鏡(white light imaging, WLI)相比其診斷EGC的準確性和特異性顯著升高[6-7]。本研究在八尾建史教授[8]提出的血管及表面結構分型(vessel plus surface classification, VS)方法的基礎上納入“腺管密度和黏膜微血管密度”, 作為改良的微血管及表面結構分型(reform vessel-plus-surface classification, RVS)。通過對納入的胃部腫瘤性疾病內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection, EMR)或黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection, ESD)術后病例分析其病變部位、內鏡下形態、ME-NBI的RVS分型、內鏡下診斷結果與病理診斷結果的關系以及WLI和ME-NBI對病變部位、腺管開口、毛細血管形態清晰度對比，評估RVS分型的診斷準確性，比較RVS分型和VS分型對EGC的診斷價值，以探討RVS分型對診斷EGC的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2017年1月于鄭州大學第二附屬醫院消化內科病區住院并在消化內鏡室行WLI和ME-NBI檢查后發現EGC及癌前病變患者60例，男46例(76.67%)，女14例(22.33%)，平均年齡(61.03±9.87)歲, 共計病灶63處。所有患者均行EMR或ESD術，有完整的臨床和病理資料，入選患者均自愿簽署知情同意書。排除標準：①EMR或ESD術后病理診斷為胃部炎性病變以及平滑肌瘤、脂肪瘤等良性腫瘤；②進展期和晚期胃癌或有胃部手術患者；③病灶表面附著粘液或泡沫影響黏膜微細結構辨識，病灶全貌攝圖不完整；④檢查前已明確胃癌診斷者。

1.2 器材 胃鏡檢查使用胃鏡均由Olympus公司(東京)制造，主機型號：CV-260，CV-290, 胃鏡型號為：GIF-H260、GIF-H260Z、GIF-H260J或GIF-H290及NBI系統。

1.3 方法 檢查當天禁食飲水10～12 h。術前患者需提前15 min口服達克羅寧膠漿充分祛除泡沫和黏液，靜脈全麻下進行。胃鏡檢查由經驗豐富的內鏡醫師操作, 先在內鏡前端安裝黑色帽, 發現可疑病變后按下列順序進行觀察并記錄: ①WLI初步觀察病灶部位、內鏡形態分型、邊界及病變部位的清晰度, 采集圖片; ②轉換至普通白光放大模式(magnifying endoscopy, ME)觀察病灶黏膜微結構與微血管形態及其清晰度，采集圖片; ③在ME-NBI模式下, 仔細觀察可疑病灶的黏膜微結構與微血管形態及其清晰度。胃部參考RVS分型，采集圖像。④行EMR或ESD手術，術后測量標本大小，固定標本送病理檢查。

1.4 評價標準

1.4.1 內鏡圖像清晰度評價標準[9]1分: 圖像看不清楚；2分: 圖像可見, 但模糊；3分: 圖像較清晰； 4分:圖像十分清晰。

1.4.2 胃早期腫瘤性病變內鏡下的形態 采用巴黎消化管淺表癌分類標準[10]，淺表性癌浸潤深度限于黏膜下層為0型。0～Ⅰ型為隆起病灶，0～Ⅱ型為平坦型病變(Ⅱa型：淺表隆起病灶；Ⅱb為淺表平坦病灶；Ⅱc為淺表凹陷病灶)，0～Ⅲ型為凹陷病灶。有2種類型的形態表現為混合型。

1.4.3 病理分型標準 采用消化道上皮腫瘤維也納修訂標準[11]：高級別上皮內瘤變(high-grade intraepithelial neoplasi, HGIN)及進一步發展的病變定義為腫瘤性病變，低級別上皮內瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)及之前病變的定義為非腫瘤性病變。

1.4.4 RVS分型 在VS分型的基礎上納入“腺管密度和黏膜微血管密度”優化VS分型，簡稱“RVS分型”。RVS分型內容主要包括：①存在清楚的分界線(demarcation line, DL)；②黏膜表面腺管不規則(irregular microsurface pattern, IS)；③黏膜表面腺管密度增加；④黏膜微血管不規則(irregular microvascular pattern, IV)；⑤黏膜微血管密度增加。在①基礎上加其他4項中至少1項可診斷EGC。

2 結 果

2.1 病變分型 納入的EGC及癌前病變患者60例，共計63處病變。符合納入標準的病變內鏡下最常見的形態為0～Ⅱ型共計48處(76.19%)，其中Ⅱc有20處(31.75%)。病變最常見的部位為賁門和胃竇，分別有23處(36.51%)、22處(34.92%)。EGC及癌前病變患者的性別(P=0.22)和年齡(P=0.10)與病變部位均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 不同內鏡模式形態清晰度 WLI下觀察胃部病變部位清晰度評分多為3分有34例(53.97%)，NBI鏡下病變部位清晰度評分多為4分有33例(52.38%)。ME下觀察胃腺管開口形態多為2分有34例(53.97%)，毛細血管形態清晰度評分多為1分有41例(65.08%)。ME-NBI模式下觀察胃腺管開口形態、毛細血管形態清晰度評分多為4分，分別有47例(74.60%)、40例(63.49%)。NBI內鏡觀察胃病變部位清晰度均顯著高于WLI(P<0.05)。ME-NBI觀察胃病變部位腺管開口形態和毛細血管結構形態清晰度均顯著高于ME(P<0.001)。

2.3 內鏡下病變形態 納入的EGC及癌前病變患者60例共計63處病變，病理診斷腫瘤性病變有44處(69.84%)鏡下形態Ⅱ類占33處(75.00%)，其中Ⅱc有15處(34.09%)較多見。見表1。

表1 內鏡下胃部病變的形態與性質[例(%)]

2.4 ME-NBI鏡下EGC及癌前病變特點 RVS分型主要有:DL、IS、Ⅳ、腺管密度、黏膜微血管密度5項指標，這些指標在非腫瘤性病變和腫瘤性病變中出現的頻率不同，提示這5項指標有助于胃腫瘤性病變與非腫瘤性病變的鑒別。RVS分型5項指標診斷EGC的敏感度和特異度分別為：“DL”的敏感度和特異度為100%、88.1%。“Ⅳ”的敏感度和特異度為85.71%、42.86%。“IS”的敏感度和特異度為80.95%、23.81%。“腺管密度增加”的敏感度和特異度為71.43%、50%。“黏膜微血管密度增加”的敏感度和特異度分別為57.14%、66.67%。見表2，圖1、2。

2.5 ME-NBI鏡下診斷結果與病理結果的關系 ME-NBI鏡下根據RVS分型做出內鏡診斷：上皮內瘤變病變(LGIN、HGIN)38例(60.32%)、EGC有25例(39.68%)。術后病理診斷結果為：LGIN有19例(30.16%)、HGIN有23例(36.51%)、黏膜內癌有15例(23.81%)、黏膜下癌6例(9.52%)。一致性檢驗判斷內鏡下診斷與術后病理診斷關系，提示內鏡下診斷與術后病理結果幾乎完全一致(Kappa=0.86)，表明RVS分型對EGC有非常高的診斷價值，見表3。

表2 EGC及癌前病變在ME-NBI鏡下的特點[例(%)]

圖1 胃賁門區早期癌病變
a.普通白光內鏡下賁門區一隆起凹陷型病變；b.NBI鏡下可清楚看見病變區域的腺管及微血管形態；c.術后病理提示賁門黏膜內癌(M1)

圖2 ME-NBI下胃竇小彎側病變RVS分型
a.普通白光下胃竇小彎側隆起凹陷型病變；b.分界線(DL)明顯，黏膜微血管不規則，微血管密度增加；c.表面腺管開口不規則；d.分界線存在，腺管密度增加；e:術后病理提示胃高分化腺癌(M1)

表3 ME-NBI鏡下診斷結果與病理結果的關系[病灶]

注：χ2=48.143，P<0.01

2.6 VS分型與RVS分型的比較 ROC曲線的曲線下面積(area under curve, AUC)越接近1，說明診斷價值高。VS分型的AUC 0.92，95%CI0.86, 0.97；RVS分型的AUC為0.91，95%CI0.84, 0.98。VS分型和RVS分型均對EGC有很高的診斷價值。見圖3。

3 討 論

隨著內鏡發展對胃黏膜腺管開口、微血管形態等微細結構的清晰觀察，EGC的內鏡下分型和標準目前有很多研究，但目前國際上缺乏針對胃黏膜微細結構的統一分型。八尾建史提出的VS分型[8]是目前臨床應用比較廣泛、操作比較簡單的胃部ME-NBI鏡下分型標準，對診斷EGC具有較高的準確性，但ME-NBI下發現EGC及癌前病變中的黏膜腺管結構、微血管形態有多樣性變化，一個病變可能存在多種黏膜相關和微血管形態變化，一些EGC鏡下僅表現為黏膜腺管微結構形態一致，但排列密集擁擠。八尾建史等[12]在VS分型基礎上進一步研究發現腺管間質距離(intervening part, IP)的比值可作為測定病變區域腺管密度的半定量指標，其比值越高說明單位中腺體的數量和密度越大。Yagi等[13]發現EGC病變區域和白色區域顯示不清、缺失的病變處IP值減小病變處的腺體密集擁擠、形態迂曲，而清晰可見的白色區域IP值和腺體長度均延長，說明病變部位容易出現腺體密度增加。惡性腫瘤的生長、浸潤需要新生血管的生成，黏膜微血管密度的增加可以表現出腫瘤血管的惡性增殖, EGC及癌前病變胃黏膜組織的增生伴隨著微血管的增殖[14]。本研究在VS分型的基礎上納入“腺管密度和黏膜微血管密度”, 以 IP比值作為半定量指標，研究RVS分型對EGC的診斷意義。

本研究中符合納入標準的病變NBI內鏡觀察胃病變部位清晰度均顯著高于WLI, ME-NBI觀察胃病變部位腺管開口形態和毛細血管結構形態清晰度均顯著高于ME(P<0.05)。這與Ezoe等[7]報告一致，說明ME-NBI在對病變部位、腺管開口形態和微血管結構觀察的觀察更有優勢，有利于提高EGC及癌前病變的檢出率。RVS分型中5項指標在非腫瘤性病變和腫瘤性病變中出現的頻率不同，提示RVS分型有助于胃腫瘤性病變與非腫瘤性病變的鑒別，這與王芳軍[15]的研究一致。RVS分型中“DL”的敏感度最高這與一些報道[15-16]一致。“腺管密度”、“黏膜微血管密度”這兩項指標對EGC的敏感度、特異度結果與王芳軍[15]的研究有細微差異，可能因為這兩項指標的判斷具有一定的主觀性且納入的樣本量較少。ME-NBI鏡下根據RVS分型做出內鏡診斷，運用KAPPA一致性檢驗分析其與術后病理診斷的一致性。內鏡下診斷與術后病理結果幾乎完全一致(Kappa=0.86)。運用ROC曲線分析VS分型和RVS分型對EGC的診斷價值，VS分型的AUC為0.92，RVS分型的AUC為0.91，均對EGC有很高的診斷價值，這與很多報道一致[17-19]。

綜上所述，ME-NBI能清晰地觀察黏膜表面結構及黏膜微血管結構有助于提高早期胃腫瘤性病變的檢出率，其RVS分型對EGC有很高的診斷價值。但本研究樣本量較少需要進一步擴大樣本量研究，在原有的內鏡分型基礎上不斷總結和發現新型內鏡下EGC的黏膜腺管開口形態和微血管形態特點，探索一種簡便、客觀的分型提高EGC及癌前病變的檢出率。