龍血竭化學成分及藥理作用研究進展

林憶龍 文亦磊 黃 洪 黎 芳 鄧堉琳 奉建芳，5 梁健欽，5

1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院，廣西 南寧 530023；3.廣西衛生職業技術學院，廣西 南寧 530023；4.廣西壯族自治區婦幼保健院，廣西 南寧 530002；5.廣西中醫藥大學廣西優勢中成藥與民族藥開發工程技術研究中心，廣西 南寧 530200

龍血竭為百合科植物劍葉龍血樹(Dracaenacochinchinensis(Lour.) S.C. Chen)的含脂木材經提取得到的樹脂，主產于我國廣西、海南、云南等地，具有活血化瘀之“圣藥”的美譽，同時還有去腐生肌、止血等功效，臨床上常用于斂瘡生肌、外傷止血和靜脈炎等。研究表明，龍血竭化學成分以及藥理作用與進口血竭接近，其主要成分為黃酮類、苯丙素類、皂苷類、甾醇類、木脂素類和二苯乙烯類等[1]。藥理研究表明，龍血竭具有抗炎、保護心血管、防輻射、抗纖維化、抑菌、促進創面愈合及保護中樞神經等藥理作用。臨床上龍血竭外敷廣泛應用于治療各種外傷等疾病所致的出血癥。筆者對龍血竭化學成分、藥理活性進行綜述，以期為研究人員更清楚地了解龍血竭相關的研究概況，為龍血竭的開發提供思路。

1 文獻分析

通過中國知網(http://www.cnki.net/)，以篇名為“龍血竭”進行檢索，搜索2009～2019年間發表的龍血竭文獻，并對其進行文獻分析。如圖1，圖2所示，2009～2019年(截至2019年10月15日)共發表龍血竭文獻631篇，其中中文文獻598篇，外文文獻33篇。中文文獻發表數量大致呈先升后降趨勢，2012年發文最多數量為66篇，而外文文獻比例增加，但總體數量上較少。以上提示，從2009年開始，對龍血竭研究趨于穩定的狀態，從外文發文占比趨勢提示對龍血竭的研究深度逐漸加大，故對龍血竭進行綜述有一定的研究意義。

圖1 龍血竭中文文獻發表數量時間分布圖

圖2 龍血竭外文文獻發表數量時間分布圖

2 化學成分

2.1 黃酮類 龍血竭有著豐富的黃酮類成分，黃酮類化合物是以2-苯基色原酮為母核衍生的一類化合物，目前已經分離鑒定了83個化合物。根據其結構的不同可以大致分為二氫查爾酮類、查爾酮類、黃烷類、黃酮類以及其他黃酮類，見表1，部分結構如圖3所示。

表1 龍血竭中的黃酮類成分

注：二氫查爾酮類1～20；查爾酮類20～28；黃烷類29～54；55～81；二氫查爾烷三聚體82～83。

圖3 新二氫查爾酮化合物

2.2 其他類 從龍血竭中還分離鑒定出了很多非黃酮類成分，主要包含了木脂素類、皂苷類、甾醇類、二苯乙烯類以及其他化合物，見表2。

表2 龍血竭中的其他類成分

注：木脂素類84～89；皂苷和甾醇類90～101；二苯乙烯類102～108；其他類109～120。

3 龍血竭的藥理作用

3.1 抗炎作用

3.1.1 抗潰瘍性結腸炎作用 潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis、UC)是一種常發生于結腸的慢性腸道非特性炎癥疾病，部分可累及全結腸粘膜發生炎性改變。文獻報道[16-17]，臨床上龍血竭聯合美沙拉嗪等藥物治療UC獲得良好效果。同時，通過葡聚糖硫酸鈉誘導的UC小鼠模型，也證實龍血竭能有效地緩解潰UC小鼠結腸粘膜損傷。

在龍血竭治療UC的機制研究方面，本課題組發現龍血竭通過黃酮等有效成分調控ABL1、F2、JAK2等靶點和間接調控IL-6、PTGS2等疾病蛋白的表達，從而干預JAK2/STAT3、PI3k-Akt-mTOR通路，達到抑制炎癥反應，最終緩解UC小鼠粘膜損傷[18]。龍血竭還能降低三硝基苯磺酸誘導的UC大鼠的促炎因子IL-8和血小板活化趨化物PAF水平，從而抑制炎癥和血小板的活化，改善結腸粘膜的充血水腫和潰瘍的癥狀[19-20]。

3.1.2 抗急性炎癥作用 采用氣管滴入博來霉素誘導大鼠肺損傷修復模型，龍血竭能有效抑制炎癥性肺損傷促進修復，下調TGFβ1mRNA的表達，抑制I型膠原的過度沉積來調控肺損傷肺間質過度修復[21]。在醋酸致小鼠腹腔毛細血管滲透性實驗中，龍血竭噴霧劑可以腹腔抑制毛細血管的通透性，與地塞米松組效果相當，且龍血竭噴霧劑也能顯著的抑制巴豆油引起的小鼠耳殼炎癥[22]。

在脂多糖誘導的BV-2細胞神經炎癥模型中、龍血竭成分7,4′-二羥基-5-甲氧基高異黃酮、4,4′-二羥基-2-甲氧基二氫查爾酮、7,3′-二羥基-4′-甲氧基黃酮、7,4′-二羥基黃酮、7-羥基黃酮通過降低BV-2細胞的誘導型一氧化氮合酶mRNA、IL-6和TNF-α的表達，達到抑制神經炎癥的作用[23]。

3.2 保護心血管作用 龍血竭對心血管具有多種保護作用，且在心肌損傷保護方面尤為突出。研究證明，龍血竭對心肌缺血再灌注損傷起到保護作用。在手術結扎器官供血血管造模方法建立的心肌梗死新西蘭兔模型中，龍血竭可以改善心臟功能，可以減少心肌酶CK-MB的釋放，激活JAK2/STAT3信號通路，抑制細胞凋亡[24]。使用分離灌注的樹鼩心臟的離體模型研究龍血竭對心臟的作用，結果顯示龍血竭能抑制內質網的應激，清除自由基，改善細胞凋亡和調節MAPK信號通路等，發揮抗心肌缺血再灌注損傷的作用[25]。

3.3 活血止血作用 原發性高血壓是一種常見的心血管系統疾病，發病原因尚未明確，常伴隨著脂肪和糖代謝紊亂，以及心、腦、腎和視網膜等的器質性改變[26]。在高血壓狀態下、全血粘稠增高，血小板聚集增加，微循環障礙。龍血竭能抑制高血壓狀態下的血小板聚集，縮短凝血酶原時間，達到收斂止血的功效[27]。

纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)是尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)和組織型纖溶酶原激活物(tPA)的天然特異性抑制劑。PAI-1的表達升高會增加動靜脈血栓形成的風險、PAI-1可能是在血栓的形成的重要因素之一[28]。在FeCL3誘導的小鼠腹腔動脈血栓模型中，龍血素B能有效的阻止uPA/PAI-1復合物的形成，從而抑制PAI-1的活性，達到抗血栓的目的，這可能是龍血竭活血化瘀作用機理之一[29]。

3.4 輻射防護作用 放射治療是現代治療惡性腫瘤的主要方法之一，但在殺死腫瘤細胞的同時，機體的正常細胞，組織也會受到相應的損傷，這給接受放療的患者增加了極大的痛苦。尋找有效的藥物來減輕放療引起的副作用，已經成為研究輻射防護藥物的熱點。龍血竭對受輻射的機體有一定的防護作用，但是機制尚未明確，可能與其提高機體抗氧化酶活性以及增加機體清除自由基活力相關。小鼠給與不同劑量的GyX射線照射后，與陰性組相比外周血白細胞和有核細胞的數量以及肝組織中SOD、CAT/GSH-PX活性均明顯降低，MDA含量升高，說明輻射對機體的造血系統和抗氧化系統均造成損害。預先給予龍血竭藥物后，能明顯減輕外周白細胞，有核細胞的下降程度，明顯的提高SOD、CAT/GSH-PX的活性[30]。Lewis肺癌小鼠在接受60Co-y輻射治療后，造血功能受到顯著的影響，與荷瘤模型組相比，表現為外周血白細胞、紅細胞、血小板及淋巴細胞數目顯著降低。給予龍血竭干預Lewis肺癌小鼠放療后，血小板下降幅度明顯降低，且能有效的促進荷瘤輻射后的小鼠血小板的恢復[31]。

3.5 抗肝纖維化/肺纖維化作用 在博來霉素法誘導的大鼠肺纖維化模型中，龍血竭在早期可以抑制大鼠IL-2表達水平和上調IL-5表達水平，有效減緩大鼠肺纖維程度；龍血竭還可能通過抑制大鼠肺組織TGF-β1mRNA的表達，減少I型膠原蛋白的過度沉積，有效地減輕大鼠肺纖維化進程[32-33]。

龍血竭在抗肝纖維化方面也有著很好的藥理作用。采用龍血竭干預的硫代乙酰胺誘導的肝纖維化模型大鼠，藥物干預后，能有效降低肝纖維化大鼠血清中透明質酸酶，層黏連蛋白和IV型膠原及谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶水平，減少膠原纖維增生，改善大鼠纖維化病理損傷程度，表明龍血竭具有抗肝纖維化的作用[34]。龍血素B可以通過阻止uPA/PAI-1復合物的形成，可以有效地減少小鼠肝細胞壞死，纖維增生和炎癥浸潤，能有效的防治肝纖維化[29]。

3.6 抑菌作用 近年來，抗生素的濫用使許多的細菌產生了耐藥性，中藥抑菌抗菌逐漸成為研究熱點。采用試管液基稀釋法測定了龍血竭多酚提取物對聚生小穴殼菌、栗疫病菌、梨葉點霉、立枯絲核菌、金黃殼囊孢、亞麻刺盤孢和枯斑盤多毛孢7株真菌的抑制作用，結果表明龍血竭多酚提取物對7株真菌都有明顯的抑制作用，且最低抑菌濃度為0.26～5.0 mg/mL[35]。

龍血竭聯用蜘蛛香對革蘭氏陽性也有較好的抑制作用，以金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、白色念珠菌和大腸埃希菌為供試菌種，采用棋盤設計法和固體培養基連續稀釋法研究兩味中藥聯用后的抑菌效果，結果兩味中藥聯用后對4種供試菌種都有著不同程度的抑制作用[36]。

3.7 其他藥理作用 糖尿病潰瘍是糖尿病常見并發癥之一，創面愈合較慢，嚴重影響著患者的生活質量。龍血竭具有去腐生肌、斂瘡生肌的功效，臨床上外用治療皮膚瘡瘍。龍血竭外用于糖尿病潰瘍大鼠，可有效地下調Smads3、Smad4蛋白的表達，顯著提高TGF-β1和α-SMA的表達水平，刺激組織細胞的分裂增殖，促進創面組織成纖維細胞增殖和新生血管增生，加快創面的愈合[37-39]。臨床上，常用龍血竭膠囊聯合前列地爾等藥物治療糖尿病足，療效顯著，能有效緩解患者的臨床癥狀[40]。

龍血竭提取物及其單體化合物對神經退行性疾病有著良好的療效。在神經退行性疾病中，活性氧(ROS)和過度炎癥反應起到關鍵性作用[41]。ROS的水平與細胞修復損傷相關，可干擾氧化還原狀態下的細胞產生過多的過氧化物和氧自由基，從而破壞細胞組分。而ROS可被抗氧化劑與醌氧化還原酶1(NQO1)破壞，進而引起神經損傷[42]。采用LPS誘導的BV-2細胞模型，發現龍血竭中紫檀烯能很好的誘導NQO1的活性保護BV-2細胞免受氧化性損傷，對氧化損傷的神經有保護作用[43]。

近年來，在我國的2型糖尿病患病率顯著增加，嚴重影響我國公眾的衛生安全。糖尿病在中醫上稱為“糖洛病”，臨床上運用中藥治療糖尿病的研究也逐漸增加。在MKR轉基因2型糖尿病小鼠模型中，龍血竭膠囊聯用薯蕷丸能有效的降低小鼠血糖[39]。龍血竭的氯仿和乙酸乙酯提取部分均能降低鏈脲佐菌素誘導的高血糖模型小鼠空腹血糖水平[44]。

4 結語

龍血竭是我國的名貴藥材，廣西有著豐富的資源。近年，隨著對龍血竭成分分離技術的不斷發展，藥理活性研究的深入，不斷發現龍血竭及其提取物在抗炎、心血管防護及抗輻射方面作用明顯，對龍血竭的化學成分及生物活性進行系統的研究奠定了堅實的基礎，對龍血竭新產品的開發利用均有重要的意義。