姜黃素聯合奧沙利鉑治療轉移性結腸癌的療效及安全性臨床分析

童秀萍 吳深寶

[摘要] 目的 探討姜黃素聯合奧沙利鉑治療轉移性結腸癌（Patients with metastatic colorectal cancer，mCRC）的療效與安全性。 方法 選取2014年1月～2019年6月我院確診為結腸癌的160例患者，將患者隨機分為對照組和觀察組，每組80例。兩組均給予奧沙利鉑治療，觀察組在此基礎上加用姜黃素治療，比較兩組患者的腫瘤標志物水平、治療有效率及不良反應。 結果 觀察組治療總有效率高于對照組，且不良反應發生率低于對照組，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），兩組腫瘤標志物水平均低于治療前，且觀察組更低，兩組比較差異均有統計學意義（P<0.05）。 結論 姜黃素聯合奧沙利鉑治療轉移性結腸癌的治療效果好且安全性較高。

[關鍵詞] 轉移性;結腸癌;姜黃素;奧沙利鉑

[中圖分類號] R735.35? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）05-0107-04

Clinical analysis on curative effect and safety of curcumin combined with oxaliplatin in the treatment of metastatic colon cancer

TONG Xiuping? ?WU Shenbao

Department of Gastroenterology， Yiwu Central Hospital in Zhejiang Province， Jinha? ?322000， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of curcumin combined with oxaliplatin in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer（mCRC）. Methods 160 patients with colon cancer diagnosed in our hospital from January 2014 to June 2019 were selected. The patients were randomly divided into control group and observation group， with 80 cases in each group. Both groups were given oxaliplatin for treatment. The observation group was further given curcumin on this basis. The tumor marker level， effective rate and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group， and the incidence rate of adverse reactions was lower than that in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The levels of tumor markers in the two groups were lower than those before treatment， and the observation group was lower. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Curcumin combined with oxaliplatin in the treatment of metastatic colon cancer has a favorable therapeutic effect and higher safety.

[Key words] Metastatic; Colon cancer; Curcumin; Oxaliplatin

結腸癌（Colorectal cancer，CRC）非常常見，是發病率僅次于肺癌和肝癌的最常見腫瘤之一，其死亡率也極高，且呈每年遞增的趨勢[1-2]。然而隨著醫療的不斷進步，臨床醫生對于結腸惡性腫瘤的診療技術已明顯提高[3-6]。大多數患者在確診為結腸癌時已有遠處轉移，失去了手術機會[7-8]，對于轉移性結腸癌的患者來說，其治療方法以化療為主，化療方案以鉑類藥物為主，其中代表藥物為奧沙利鉑，其主要通過與腫瘤細胞脫氧核糖核酸雙鏈共價結合，相互形成鏈間交聯，進而阻斷DNA的復制和轉錄，以發揮抗腫瘤作用。臨床中，長期大量運用奧沙利鉑化療較容易產生耐藥性，且容易產生各種不良反應[9-10]。近年來，姜黃素可作為一種腫瘤耐藥逆轉劑，并且其能明顯減少化療患者的不良反應，成為近年來的研究熱點。本研究旨在探討姜黃素聯合奧沙利鉑療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2019年6月我院消化內科、腫瘤科、胃腸外科、肛腸科經病理、影像學、內鏡等檢查確診為結腸癌的160例患者，按照隨機原則將研究對象分為觀察組及對照組，每組80例。觀察組中，男45例，女35例;年齡40～78歲，平均（56.75±2.64）歲;低分化腺癌13例，中分化腺癌27例，高分化腺癌40例;根據Duke分期，C期57例，D期23例。對照組中，男56例，女24例;年齡36～74歲，平均（56.63±2.58）歲;低分化腺癌5例，中分化腺癌35例，高分化腺癌40例;根據Duke分期，C期25例，D期55例。納入標準：（1）初診結腸癌者。（2）需排除化療、姜黃素治療的其他治療者。（3）伴有遠處轉移，且無法手術治療者。排除標準：（1）非原發性結腸惡性腫瘤者。（2）非初診者。（3）結腸癌不存在遠處轉移者。（4）結腸癌接受過手術治療者。此研究經醫學倫理委員會審核通過，且所有患者或患者家屬均簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予奧沙利鉑化療：奧沙利鉑（浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20093487）130 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復一次。觀察組在此基礎上加用姜黃素膠囊（河北醫科大學制藥廠，國藥準字Z2015 0001），1粒/d，3次/d。所有患者均予以制酸、止吐、護肝、護胃等輔助治療，化療周期為4～6周期。

1.3 觀察指標

治療后據實驗室、影像學檢查和臨床表現進行評價，根據RECIST 1.1腫瘤客觀療效評價標準將治療效果主要分為以下4個方面：（1）疾病進展（Progressive disease，PD）：治療后腫瘤腫塊面積增大1/4以上或者有新病灶。（2）疾病穩定（Stable disease，SD）：患者在治療后腫瘤腫塊面積縮小在1/2以下或者腫瘤面積增大1/4之內且未出現新病灶。（3）部分緩解（Partial remission，PR）：治療后腫塊面積縮小1/2以上且未出現新病灶。（4）完全緩解（Complete remission，CR）：指治療后腫瘤病變完全消失，臨床癥狀表現均緩解。總有效率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。而安全性分析主要根據治療期間是否出現肝腎功能損害、血小板減少、惡心嘔吐、食欲不振、白細胞減少、脫發等不良反應，同時記錄兩組治療前后血清癌胚抗原（Carcino embryonicantigen，CEA）及糖類抗原19-9（Carbohydrate atigen 19-9，CA19-9）水平進行評估。

1.4 統計學方法

采用SPSS21.0統計學軟件進行分析，計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

兩組患者治療后，經統計兩組患者共38例患者處于進展期，其中觀察組共6例患者，對照組有32例，觀察組治療總有效率80.0%，高于對照組的22.5%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應情況比較

兩組患者經治療后，觀察組有6例不良反應，其不良反應發生率7.5%，對照組有64例不良反應，其不良反應發生率80.0%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后CEA、CA19-9水平情況比較

兩組患者治療前CEA、CA19-9水平比較差異無統計學意義（P>0.05），兩組患者經過治療后CEA、CA19-9的水平均相應下降，其中觀察組CEA、CA19-9水平均較對照組低，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

結腸癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，但由于結腸癌早期臨床表現不明顯，且轉移率高，故大部分患者在確診結腸癌后已失去手術最佳時機[11]。以往晚期結腸癌的一線治療方案以鉑類為主，代表藥物為奧沙利鉑，然而長期大量應用奧沙利鉑對結腸癌患者會產生較大的毒副作用及耐藥性，其主要機制主要可能與交叉互補基因1（ERCC1）高表達有關[12]。故目前對于結腸癌治療方案的療效及安全性已成為目前研究的熱點問題。

姜黃素的化學結構為C21H20O6，是一種多酚類化合物，其主要從姜黃的根莖中分離提取。因其具有抗炎，抗腫瘤以及逆轉腫瘤細胞耐藥等作用，故現已逐漸被人們使用，它可以調節包括癌癥相關的炎癥、細胞增殖、腫瘤細胞信號通路、癌癥細胞凋亡、癌癥血管生成等所有癌癥類型的標志。國內外研究證實，姜黃素既能直接作用于CDK2蛋白，且能在CDK2蛋白中對于HCT-116進行敲除，這樣使得結腸癌細胞的表達潛能下降。同時姜黃素通過促進蛋白質體降解和上調CDKI（p53、p21和p2）而抑制Cyclin E，進而對于腫瘤細胞的增值有著明顯的抑制作用。姜黃素與黃芪甲苷聯合使用后對人體卵巢癌HO-8910原位移植瘤具有明顯抑制作用。且雙去甲氧基姜黃素可抑制肝臟HepG2腫瘤細胞增值，而且能誘導該細胞的凋亡。姜黃素對包括結直腸癌在內的多種腫瘤細胞具有較好的抑制作用，且可減少腫瘤細胞對于鉑類化療藥物耐藥性[13-16]。相關臨床及實驗研究表明[17-18]，姜黃素聯合鉑類藥物治療轉移性結直腸癌能降低腫瘤細胞基因錯配修復能力，能提高腫瘤細胞對于化療藥物的敏感性，同時也能減少化療藥物對正常細胞的不良反應，并且不同濃度的姜黃素對于敏感細胞株HCT-116以及耐藥細胞株HCT-116/L-OHP的抑制率無明顯差異，說明姜黃素對耐藥細胞仍具有良好的抑制作用，且具有濃度依賴性，也有研究發現[19-20]姜黃素通過降低ERCC1的表達，從而影響Bcl-2、GST-π、MRP、P-gp、Survivin等蛋白的表達，進而增加腫瘤細胞內藥物濃度，在細胞增殖過程中，其還能在許多野生和突變p53的腫瘤細胞株中促進p53功能，還能通過抑制細胞周期來靶向CDK2的過度表達，從而達到抑制CDK2活性的目的。此外，它能調節多種參與例如靶向PI3K、AKT、Ras和β-catenin腫瘤信號傳導的腫瘤蛋白，進而抑制腫瘤細胞的復制，延長其生長周期。姜黃素還能抑制腫瘤血管生成和轉移的幾個關鍵分子，包括VEGF、MMP、PTPN和CXCL1，進而促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞增殖，減少毒副反應。

本研究結果顯示，兩組患者治療后，經統計兩組患者共38例患者處于進展期，其中觀察組共6例患者，對照組有32例，且觀察組治療總有效率80.0%，高于對照組的22.5%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者經治療后，觀察組有6例不良反應，其不良反應發生率7.5%，對照組有64例不良反應，其不良反應發生率80.0%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者治療前CEA、CA19-9水平比較差異無統計學意義（P>0.05），兩組患者經過治療后CEA、CA19-9的水平均相應下降，其中觀察組CEA、CA19-9水平均較對照組低，兩組差異有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，姜黃素聯合奧沙利鉑治療轉移性結腸癌療效好且安全性高。這樣既能提高患者的治療信心，同時能改善患者的預后，提高治療效果，明顯延長患者生存時間，能提高晚期結腸癌患者的近期療效，但其治療結腸癌患者的遠期療效有待大樣本、多中心研究的進一步探討[21]。

[參考文獻]

[1] Chen WT，Yang TS，Chen HC，et al. Effectiveness of a novel herbal agent MB-6 as a potential adjunct to 5-fluoracil-based chemotherapy in colorectal cancer[J]. Nutrition Research（New York，N.Y.），2014，34（7）：585-594.

[2] Lee GY，Lee JJ. Antioxidant and anticoagulant status were improved by personalized dietary intervention based on biochemical and clinical parameters in cancer patients[J]. Nutrition and Cancer，2015，67（7）：1083-1092.

[3] Yamazaki K，Nagase M，Tamagawa H，et al. Randomized phase III study of bevacizumab plus FOLFIRI and bevacizumab plus mFOLFOX6 as first-line treatment for patients with metastaticcolorectal cancer（WJOG4407G）[J]. Annals of Oncology，2016，27（8）：206-210.

[4] Carroll RE，Benya RV，Turgeon DK，et al. Phase IIa clinical trial of curcumin for the prevention of colorectal neoplasia[J]. Cancer Prevention Research（Philadelphia，Pa.），2011，4（3）：354-364.

[5] Irving GR，Howells LM，Sale S，et al. Prolonged biologically active colonic tissue levels of curcumin achieved after oral administration-a clinical pilot study including assessment of patient acceptability[J]. Cancer Prevention Research（Philadelphia，Pa.），2013，6（2）：119-128.

[6] Irving GR，Iwuji CO，Morgan B，et al. Combining curcumin（C3-complex， Sabinsa）with standard care FOLFOX chemotherapy in patients with inoperable colorectal cancer（CUFOX）：Study protocol for a randomised control trial[J]. Trials，2015，16（1）：110.

[7] QIU Y，ZOU Y B，LI K，et al. Effect of altered WIG-1 expression on DDP sensitivity in a DDP-resistant esophageal squamous cancer cell line[J]. Curr Cancer Drug Targets，2012，12（8）：950-961.

[8] 吳亞麗，謝俊霞，盧楠，等. 姜黃素對結腸癌細胞增殖抑制和凋亡誘導的作用研究[J]. 現代食品科技，2014， 30（4）：74-79.

[9] Cruz-Correa M，Shoskes DA，Sanchez P，et al. Combination treatment with curcumin and quercetin of adenomas in familial adenomatous polyposis[J]. Clinical Gastroenterology and Hepatology，2006，4（8）：1035-1038.

[10] Sharma RA，McLelland HR，Hill KA，et al. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract in patients with colorectal cancer[J]. Clinical Cancer Research：An Official Journal of the American Association for Cancer Research，2001，7（7）：1894-1900.

[11] Cruz-Correa M，Hylind LM，Marrero JH，et al. Efficacy and safety of curcumin in treatment of intestinal adenomas in patients with familial adenomatous polyposis[J]. Gastroenterology，2018，55（3）：668-673.

[12] Sharma RA，Euden SA，Platton SL，et al. Phase I clinical trial of oral curcumin：Biomarkers of systemic activity and compliance[J]. Clinical Cancer Research，2004，10（20）：6847-6854.

[13] 馬好，孔德松，倪敏，等. 姜黃素逆轉人結腸癌耐奧沙利鉑細胞株HCT-116/L-OHP的耐藥性[J]. 中國藥師，2013，16（10）：1582-1585.

[14] Mehdi S，Constanze B，Patricia K，et al. Curcumin chemosensitizes 5-fluorouracil resistant MMR-deficient human colon cancer cells in high density cultures[J]. PLoS One，2017，9（1）：e85397.

[15] 任金妹，紀宏宇，唐景玲，等. 姜黃素抗腫瘤及逆轉多藥耐藥的研究進展[J]. 中國實驗方劑學雜志，2018，34（6）：1-8.

[16] 胡艷茹，龍星穎，母立峰，等. 姜黃素微囊的應用優勢及藥理作用研究進展[J]. 醫學綜述，2018，24（24）：4948-4952.

[17] Plummer SM，Hill KA，Festing MF，et al. Clinical development of leukocyte cyclooxygenase 2 activity as a systemic biomarker for cancer chemopreventive agents[J]. Cancer Epidemiology，2001，10（12）：1295-1299.

[18] He ZY，Shi CB，Wen H，et al. Upregulation of p53 expression in patients with colorectal cancer by administration of curcumin[J]. Cancer Investigation，2011，29（3）：208-213.

[19] James MI，Iwuji C，Irving G，et al. Curcumin inhibits cancer stem cell phenotypes in ex vivo models of colorectal liver metastases，and is clinically safe and tolerable in combination with FOLFOX chemotherapy[J]. Cancer Letters，2015，364（2）：135-141.

[20] Garcea G，Berry DP，Jones DJ，et al. Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients：Assessment of curcumin levels in the colorectum and their pharmacodynamic consequences[J]. Cancer Epidemiology，2005，14（1）：120-125.

[21] Shusuke T，Yoshinaga O，Thomas J，et al. Curcumin mediates chemosensitization to 5-fluorouracil through miRNA-induced suppression of epithelial-to-mesenchymal transition in chemoresistant colorectal cancer[J]. Carcinogenesis，2015，36（3）：355-367.

（收稿日期：2019-06-25）