維生素D的研究進(jìn)展

姜姍姍 孫曙光

【摘要】 維生素D是一種類固醇激素，其經(jīng)典作用是促進(jìn)腸鈣、磷的重吸收，繼而入血維持鈣、磷水平的平衡，同時(shí)促進(jìn)骨的礦化，調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，在治療佝僂病、骨質(zhì)疏松中起到重要作用。流行病學(xué)調(diào)查表明，目前維生素D缺乏已成為全球性問題，對(duì)維生素D的關(guān)注不斷提高。近年來的研究表明，維生素D受體在體內(nèi)多種細(xì)胞（成骨細(xì)胞除外）中表達(dá)，包括免疫細(xì)胞、胰島β細(xì)胞，以及體內(nèi)大多數(shù)器官，包括腦、心臟、皮膚，性腺，前列腺，乳房和腸道等。這些研究表明，維生素D的作用并不局限于調(diào)節(jié)骨骼和礦物質(zhì)的穩(wěn)態(tài)，還具有很多骨外作用，包括對(duì)腫瘤、心血管系統(tǒng)、自身免疫性系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等的影響。維生素D的缺乏或不足，可導(dǎo)致多種慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展，本文就現(xiàn)有維生素D的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

【關(guān)鍵詞】 維生素D 骨外作用 腫瘤 心血管系統(tǒng) 自身免疫系統(tǒng) 糖尿病

[Abstract] Vitamin D is a steroid hormone. Its classic function is to promote the reabsorption of calcium and phosphorus in the intestine， and then enter the blood to maintain the balance of calcium and phosphorus levels. At the same time， it promotes bone mineralization， regulates bone homeostasis， plays an important role in the treatment of rickets and osteoporosis. Epidemiological investigation shows that Vitamin D deficiency has become a global problem and the focus on Vitamin D is increasing. Recent studies have shown that Vitamin D receptors are expressed in a variety of cells in the body （except osteoblasts）， including immune cells， islet beta cells， and most organs in the body， including the brain， heart， skin， gonads， prostate， breast， and intestines. These studies suggest that the effects of Vitamin D are not limited to the regulation of bone and mineral homeostasis， but also have many extra-osseous effects， including effects on tumors， cardiovascular system， autoimmune system and endocrine system. The lack or deficiency of Vitamin D can lead to the occurrence and development of a variety of chronic diseases. This article summarizes the research progress of existing Vitamin D as follows.[Key words] Vitamin D Exoskeleton Tumor Cardiovascular system The autoimmune system DiabetesFirst-authors address： Clinical Medical College of Dali University， Dali 671000， China

維生素D的發(fā)現(xiàn)源自20世紀(jì)初人們對(duì)佝僂病的研究，此后，維生素D與鈣、磷、骨代謝的聯(lián)系不斷被發(fā)現(xiàn)。維生素D及其類似物的應(yīng)用從根本上遏制了全球范圍內(nèi)佝僂病/骨軟化癥的廣泛流行趨勢(shì)。然而，目前維生素 D 缺乏已成為全世界的公共健康問題。全球人群血清25羥維生素D（25 hydroxyvitamin D，25OHD）的平均水平均較低，維生素D不足的發(fā)生率為30%～50%，全球近10億人處于維生素D不足或缺乏狀態(tài)。隨著人們對(duì)維生素D缺乏的重視程度越來越高，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與許多疾病關(guān)聯(lián)，20世紀(jì)80年代以后，逐漸開展了對(duì)維生素D的非鈣作用研究，其在癌癥、心血管疾病、糖尿病、自身免疫疾病和炎性反應(yīng)等中的作用也逐漸被關(guān)注，維生素D已成為臨床及基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。

1 維生素D概述

維生素D（vitamin D）是一種源自膽固醇的類固醇激素，在自然界存在的形式分為五種，其中影響人類健康的主要是維生素D2（麥角鈣化醇），維生素D3（膽鈣化醇）。其中，維生素D3（膽鈣化醇）是維生素D的天然形式，由7-脫氫膽固醇在皮膚中產(chǎn)生。經(jīng)紫外線照射后，7-脫氫膽固醇產(chǎn)生維生素D3前體，經(jīng)歷三個(gè)雙鍵的溫度敏感性重排以形成維生素D3。皮膚中維生素D的合成是維生素D最重要的來源，并且取決于紫外線照射的強(qiáng)度，這取決于季節(jié)和緯度。維生素D也可以從飲食中攝取。然而，天然含有維生素D的食物很少（包括乳制品和魚油）。維生素D3本身沒有生物活性，通過維生素D結(jié)合蛋白（DBP）在血液中運(yùn)輸，與血清中的維生素D及其代謝產(chǎn)物結(jié)合到肝臟。在肝臟中，維生素D在C-25處被羥基化，生成25羥基維生素D3[25（OH）D3][1]。25（OH）D3是維生素D的主要循環(huán)形式，半衰期為3周。由于它的半衰期很長(zhǎng)，它在血清中的濃度是維生素狀態(tài)最可靠的生物標(biāo)志物之一。最后，這種分子在腎臟中轉(zhuǎn)化為具有生物活性的形式的1，25-二羥基維生素D[125（OH）2D]，也稱為降鈣三醇。1，25（OH）2D進(jìn)入靶細(xì)胞，與維生素D受體（VDR）結(jié)合發(fā)揮作用[2]。VDR是核受體的一個(gè)亞家族，在與視黃素X受體（RXR）形成異質(zhì)二聚體后，作為轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入靶細(xì)胞。一旦成為二聚體，該復(fù)合物與VDR元件結(jié)合，在目標(biāo)基因的啟動(dòng)子區(qū)域或在遠(yuǎn)處的位點(diǎn)，正向或負(fù)向調(diào)節(jié)其表達(dá)。由于VDR幾乎存在于所有類型的細(xì)胞中，它可能解釋了其對(duì)不同組織的多種作用[3]。

2 維生素D與腫瘤

維生素D的抗癌特性作為維生素D在癌癥預(yù)防和治療中的有益作用，已在流行病學(xué)和臨床前研究中得到了觀察，并提出了多種機(jī)制來解釋其抗癌作用。越來越多的數(shù)據(jù)表明，維生素D可以調(diào)控腫瘤發(fā)生的整個(gè)過程，從腫瘤的發(fā)生到轉(zhuǎn)移以及細(xì)胞與微環(huán)境的相互作用。這些機(jī)制包括調(diào)控細(xì)胞行為，如增殖、分化、凋亡、自噬和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），以及調(diào)控細(xì)胞-微環(huán)境相互作用，如血管生成、抗氧化劑、炎癥和免疫系統(tǒng)。

最初流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紫外線照射可以作為維生素D濃度的替代品，并且世界上遠(yuǎn)離赤道的地區(qū)結(jié)腸癌和前列腺癌的發(fā)病率更高，從而表明維生素D缺乏是癌癥的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。隨后的許多生態(tài)學(xué)研究，大多同意這一觀點(diǎn)[4]。一項(xiàng)為期20年的前瞻性隊(duì)列研究，納入了3 818例澳大利亞人群，研究顯示，血清25-羥基維生素D低于50 nmol/L結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更高，而高于75 nmol/L患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)更低;低水平維生素D與前列腺癌、肺癌無關(guān)以及與癌癥死亡或癌癥事件的總體風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[5]。這與合并隊(duì)列分析和前瞻性研究的薈萃分析一致，這些研究均表明血清25（OH）D水平較低與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[6-7]。Afzal等[8]在哥本哈根城市心臟研究的9 000多例患者中發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與肺癌呈負(fù)相關(guān)。除其他抗癌作用外，體外研究表明1，25（OH）2D通過直接轉(zhuǎn)錄抑制和抑制芳香酶轉(zhuǎn)錄刺激因子，降低乳腺癌細(xì)胞芳香酶（將睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇）的表達(dá)[9]。然而，關(guān)于補(bǔ)充維生素D對(duì)腫瘤的作用研究結(jié)果不盡相同;一項(xiàng)為期4年的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究表明，在健康絕經(jīng)后老年婦女中，與安慰劑相比，補(bǔ)充維生素D3和鈣并沒有顯著降低患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[10]。同樣，一項(xiàng)美國(guó)為期5.3年的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，補(bǔ)充維生素D并不比安慰劑降低侵襲性癌癥事件的發(fā)生率[11]。一項(xiàng)包括10項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析表明，補(bǔ)充維生素D顯著降低了癌癥總死亡率，但并未降低癌癥總發(fā)病率[12]。

3 維生素D與心血管疾病

有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D通過多種機(jī)制在心血管保護(hù)作用中發(fā)揮重要作用，包括調(diào)節(jié)血壓和血管平滑肌細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)血管張力，維持健康的內(nèi)皮細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)維生素D能夠通過cAMP反應(yīng)元件進(jìn)行腎素介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄，這可以刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）并抑制腎素表達(dá)，從而導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ的下調(diào)，從而抵抗血管壁內(nèi)的炎性細(xì)胞和促炎分子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、IL-6和IL-8。此外，維生素D可通過巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的VDR抑制動(dòng)脈粥樣硬化，長(zhǎng)期低血清25（OH）D水平會(huì)增加心血管疾病的易感性。

人體維生素D水平隨季節(jié)波動(dòng)，最低水平出現(xiàn)在冬季[13]，而冬季也是缺血性心臟病和心肌梗死（MI）發(fā)生率增加的時(shí)期[14]。在一項(xiàng)前瞻性的4年隨訪臨床研究中，維生素D濃度低（<15 ng/mL）的人群患高血壓的可能性是維生素D濃度高（>30 ng/mL）的3倍[15]。此外，文獻(xiàn)[16]中，維生素D濃度低（<15 ng/mL）的受試者患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)比濃度高的患者高60%。相同的數(shù)據(jù)表明，維生素D濃度低的受試者發(fā)生心梗的可能性是濃度高的受試者（>30 ng/mL）的兩倍[17]。在以社區(qū)為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究中，發(fā)現(xiàn)曾患心肌梗死患者平均25（OH）D3水平明顯低于對(duì)照組（12.8 ng/mL vs 14.4 ng/mL，P=0.017，盡管兩組都缺乏維生素D），該研究的作者得出結(jié)論，血清25（OH）D水平較高可預(yù)防心肌梗死，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.43，95%CI（0.27，0.69），血清維生素D3水平較高的人在四個(gè)季節(jié)的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)都有所降低[18]。在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的絕經(jīng)后婦女干預(yù)研究中，維生素D的補(bǔ)充被證明對(duì)動(dòng)脈壁的彈性有益[19]。另一項(xiàng)研究證實(shí)，隨著血清25（OH）D和1，25（OH）2D水平的升高，脈搏波速呈下降趨勢(shì)（P<0.001）[20]。

4 維生素D與自身免疫性疾病

幾乎在所有的免疫細(xì)胞，包括活化的CD4+和CD8+ T細(xì)胞、B細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（APC），如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，都發(fā)現(xiàn)了VDR，這促使人們認(rèn)識(shí)到維生素D在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的作用。已有研究表明，靜息單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)VDR，而靜息T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞表達(dá)很少甚至沒有VDR。然而，當(dāng)淋巴細(xì)胞激活時(shí)，VDR在T細(xì)胞中的表達(dá)增加了5倍[21]。VDR基因的等位基因變異與內(nèi)分泌自身免疫性疾病的易感性有關(guān)。研究最多的VDR多態(tài)性是TaqI、BsmI、ApaI和FokI。自身免疫性甲狀腺疾病風(fēng)險(xiǎn)與BsmI或TaqI多態(tài)性相關(guān)，而BsmI和FokI多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[22]。VDR基因中的FokI多態(tài)性可能影響個(gè)體對(duì)糖尿病腎病的易感性[23]，而ApaI、BsmI和TaqI多態(tài)性可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）易感性的危險(xiǎn)因素[24]。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明，自身免疫性疾病和維生素D之間存在聯(lián)系，而維生素D似乎對(duì)維持免疫平衡很重要。

自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制因素是遺傳易感性、激素效應(yīng)和環(huán)境因素的結(jié)合。低維生素D狀態(tài)和VDR多態(tài)性已被認(rèn)為是自身免疫疾病發(fā)展的重要環(huán)境危險(xiǎn)因素。越來越多的證據(jù)表明，VDR多態(tài)性（特別是BsmI，ApaI，TaqI和FokI多態(tài)性基因型）與自身免疫性疾病的發(fā)病率增加有關(guān)，并且已經(jīng)表明VDR與其配體之間的相互作用對(duì)先天性產(chǎn)生抗炎作用。免疫力和對(duì)適應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)和免疫抑制作用。據(jù)報(bào)道，在一些自身免疫性疾病中維生素D水平較低，包括多發(fā)性硬化癥（MS），1型糖尿病（T1DM），系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA），炎癥性腸病，甲狀腺炎和自身免疫性胃炎[25-27]。然而，對(duì)于維生素D缺乏是否是該疾病的原因或更確切的后果并不清楚。

5 維生素D與感染相關(guān)性疾病

最近的研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，血清25（OH）D濃度降低與各種傳染病發(fā)病率增加之間存在顯著相關(guān)性，包括結(jié)核、急性呼吸道感染、瘧疾和HIV。VDR和其他維生素D相關(guān)基因與許多細(xì)菌和病毒感染有關(guān)，包括結(jié)核，艾滋病，登革熱，乙型肝炎和呼吸道合胞病毒。

Ginde等[28]對(duì)18 883名志愿者評(píng)估了維生素D的血清濃度，該研究將維生素D的濃度與上呼吸道感染的發(fā)生相關(guān)聯(lián)，得出結(jié)論，血清中維生素的濃度與這些感染的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。呼吸系統(tǒng)疾病[COPD（哮喘和慢性阻塞性肺?。患者的相關(guān)性更強(qiáng)，補(bǔ)充維生素D可以降低上呼吸道感染的發(fā)病率，并降低呼吸道疾病的嚴(yán)重程度。Bergman等[29]發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)11項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究的薈萃分析，其中包括5 660例患者。這項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了維生素D與安慰劑的補(bǔ)充和上呼吸道感染的發(fā)生率。在對(duì)11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估后，薈萃分析得出結(jié)論，使用維生素D可能有效預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病。在一項(xiàng)納入254例患者橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，與幽門螺桿菌陰性組相比，幽門螺桿菌陽(yáng)性組血清25（OH）維生素D水平顯著降低，25（OH）維生素D和幽門螺桿菌陽(yáng)性的四分位數(shù)之間存在反向線性趨勢(shì)。幽門螺桿菌陽(yáng)性患者的比例隨著25（OH）維生素D的四分位數(shù)增加而下降，維生素D缺乏在幽門螺桿菌陽(yáng)性組中更常見，從而得出結(jié)論：維生素D缺乏可能與幽門螺桿菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[30]。Shalady等[31]做了一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究，以50例患有首發(fā)性發(fā)熱性尿路炎的兒童為實(shí)驗(yàn)組，50名年齡和性別匹配的健康兄弟姐妹作為對(duì)照組，測(cè)定血清維生素D水平，得出結(jié)論，維生素D缺乏癥（≤25 nmol/L）是兒童尿路感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

6 維生素D與糖尿病

眾所周知，2型糖尿?。═2DM）是最常見的糖尿病形式，伴有胰島素抵抗，隨后胰島β細(xì)胞破壞;而1型糖尿?。═1DM）是遺傳易感個(gè)體胰島β細(xì)胞進(jìn)行性自身免疫性破壞的結(jié)果。

慢性炎癥和胰島素作用和分泌缺陷是導(dǎo)致T2DM的主要致病途徑，并且維生素D被認(rèn)為是影響其中的一種。T2DM被認(rèn)為是低度慢性炎癥狀態(tài)，其特征是急性期蛋白和幾種炎癥標(biāo)志物濃度增加，這些炎癥介質(zhì)以及脂肪組織炎癥和脂肪細(xì)胞因子的分泌，可能導(dǎo)致胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙。維生素D具有調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫的作用，可預(yù)防炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少T2DM患者的慢性低度炎癥。此外，骨骼肌細(xì)胞中VDR的存在提示維生素D在肌肉組織葡萄糖穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)控系統(tǒng)中可能發(fā)揮作用。維生素D刺激人胰島素受體基因的表達(dá)，因此對(duì)胰島素作用調(diào)節(jié)和胰島素反應(yīng)性增強(qiáng)有影響。1，25（OH）2D3可增加過氧化物酶體增殖激活受體delta（PPAR-δ）基因的表達(dá)，有利于脂肪細(xì)胞的積累和脂肪酸氧化[32]，1，25（OH）2D3可以激活人胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，從而在胰島素分泌中發(fā)揮重要作用[33]。據(jù)報(bào)道，大鼠中維生素D缺乏會(huì)降低胰腺胰島素的分泌[34]。近年來的動(dòng)物研究以及絕大多數(shù)觀察性研究和薈萃分析表明，維生素D缺乏與發(fā)生T2DM的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期維持最佳維生素D濃度有可能降低未來患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)[35]，這為降低成年期和老年易感人群患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)提供了一種新的策略。然而，干預(yù)試驗(yàn)未能證實(shí)兩者之間的因果關(guān)系。糖尿病前期是T2DM的初始可逆階段，是疾病預(yù)防研究的“機(jī)會(huì)窗口”。已經(jīng)有試驗(yàn)來評(píng)估維生素D補(bǔ)充在糖尿病前期個(gè)體中的潛在作用，但是結(jié)果不盡相同。最近一項(xiàng)納入10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明，補(bǔ)充維生素D對(duì)糖尿病前期患者OGTT后胰島素抵抗指（HOMA-IR）和2 h血糖濃度并無益處。然而，在基線血清25（OH）D<20 ng/mL的參與者中，OGTT后2 h血糖顯著降低，這表明補(bǔ)充維生素D可能對(duì)糖尿病前期維生素D缺乏的個(gè)體有益[36]。

T1DM的流行呈現(xiàn)南北梯度，赤道附近的國(guó)家登記的受影響者較少[37-39]，這導(dǎo)致了一種假說，即與氣候有關(guān)的環(huán)境因素可能參與了該疾病的發(fā)病機(jī)制。此外，各種研究表明T1DM的發(fā)生具有季節(jié)性，特別是世界衛(wèi)生組織（WHO）研究發(fā)現(xiàn)，全球發(fā)病率模式顯示北半球和南半球出現(xiàn)冬季高峰和夏季低谷[40]。由于陽(yáng)光照射在維生素D代謝中的重要作用，維生素D在T1DM發(fā)病機(jī)制中的作用已被推測(cè)。除了流行病學(xué)，還有一些生物學(xué)機(jī)制將維生素D與自身免疫聯(lián)系起來，支持這一假說。另外，一些研究表明VDR多態(tài)性與1型糖尿?。═1DM）發(fā)病機(jī)制之間存在關(guān)聯(lián)[41]。最近韓國(guó)一項(xiàng)研究顯示，與健康對(duì)照組相比，T1DM患兒的維生素D水平較低，CYP2R1基因多態(tài)性與韓國(guó)T1DM的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[42]。一項(xiàng)旨在研究VDR基因多態(tài)性（Taq I和Apa I位置）與埃及人T1DM發(fā)病率之間關(guān)系的研究顯示，糖尿病患者與對(duì)照組相比具有顯著相關(guān)性，TaqI VDR多態(tài)性的基因型頻率在T1DM患者和對(duì)照之間存在顯著差異[43]。維生素D缺乏在血糖控制較差的T1DM患者中更為常見，而更好的血糖控制一直與較高的25（OH）D濃度有關(guān)[44-45]。這些觀察已經(jīng)被干預(yù)研究證實(shí)，其中發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可改善T1DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）[46]。

綜上所述，維生素D缺乏已成為全球性問題，它和腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、糖尿病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但目前有關(guān)維生素D與機(jī)體慢性疾病之間具體的作用機(jī)制未完全明確，有待于進(jìn)一步深入的基礎(chǔ)研究和大樣本的臨床研究，為慢性疾病的防治提供理論基礎(chǔ)和治療措施。

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（收稿日期：2019-07-17） （本文編輯：周亞杰）