阿司匹林低分子肝素鈉利伐沙班預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成研究

莫華貴， 黃遠(yuǎn)翹， 羅裕強(qiáng)， 馬滾韶， 鄔黎平， 徐 勤， 張榮凱

(1.廣東省江門市中心醫(yī)院四肢關(guān)節(jié)骨科, 廣東 江門 529030 2.南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科, 廣東 廣州 510500)

行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者因其手術(shù)創(chuàng)口面積較大，正常血液循環(huán)環(huán)境遭到破壞，導(dǎo)致循環(huán)血流凝滯緩慢，易造成高凝血壓環(huán)境。再加上患者在短時(shí)間內(nèi)無法正常活動(dòng)，過長(zhǎng)時(shí)間的臥床休息更容易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，包括膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)固、假體局部骨折或無菌松動(dòng)、骨溶解、深部感染等等。術(shù)后1～5d是患者重度炎癥反應(yīng)或局部大出血的高發(fā)時(shí)期，若未得到及時(shí)有效的處理措施，易破壞正常血液循環(huán)，引發(fā)高度血凝形成血栓，嚴(yán)重者即出現(xiàn)致死現(xiàn)象[1]。深靜脈血栓(Deep venous thrombosis，DVT)是術(shù)后癥中最常見的類型之一，血栓形成是血循環(huán)中的血液成分在患者血管或心臟內(nèi)膜表面剝落創(chuàng)口處所形成的血凝塊，這種凝塊可發(fā)生在身體各個(gè)部位，致使血液流動(dòng)驟然縮減停滯。在術(shù)后病理狀態(tài)下，人體凝血機(jī)制異常活躍，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，進(jìn)而形成血栓[2]。近年來，臨床醫(yī)學(xué)多采用術(shù)后護(hù)理方法盡量避免深靜脈血栓的發(fā)生，但藥物聯(lián)合治療的相關(guān)研究卻嚴(yán)重不足，對(duì)于何種藥物對(duì)臨床深靜脈血栓的抑制作用最大依舊存在很大爭(zhēng)議。基于此，本次實(shí)驗(yàn)選取2017年7月至2019年4月來行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的200例患者，分別采用阿司匹林、低分子肝素鈉、利伐沙班三種抗凝藥物抗凝，比較三者的DVT預(yù)防效果，具體研究報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2017年7月至2019年4月我院收治的膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者共200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②下肢深靜脈彩色多普勒超聲檢查表現(xiàn)為陰性；③所有患者為第一次行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已有嚴(yán)重凝血功能障礙類疾病；②存在心腦血管類疾病；③對(duì)本實(shí)驗(yàn)所使用藥物過敏；④存在嚴(yán)重免疫功能障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為三組，甲組患者70例，其中男31例，女39例，年齡區(qū)間55～93歲，平均年齡(62.2±11.5)歲；乙組患者66例，其中男28例，女38例，年齡55～93歲，平均年齡(62.8±13.4)歲；丙組患者共64例，其中男性患者27例，女性患者37例，年齡區(qū)間55～93歲，平均年齡(63.5±13.6)歲。三組患者的性別比、年齡等基線資料無明顯差異，不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本項(xiàng)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)批準(zhǔn)同意，實(shí)驗(yàn)?zāi)康募皟?nèi)容均告知所有患者及其家屬，患者及家屬自愿簽署知情同意書。

1.2方法:三組患者行各項(xiàng)血常規(guī)及凝血功能檢查，需保證患者術(shù)前的血壓和血糖正常，在行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后均給予鎮(zhèn)痛、抗感染等常規(guī)護(hù)理。術(shù)后12h，甲組患者給予口服利伐沙班(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字20140132，產(chǎn)品編號(hào)F737454，10mg*5片)治療，用量10mg/d。乙組患者給予口服阿司匹林(江西制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H36020722，產(chǎn)品編號(hào)13202204187，0.5g*100s)治療，用量100mg/d。丙組患者給予低分子肝素鈉(意大利阿爾法韋士曼制藥公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20090248，產(chǎn)品編13202204187，規(guī)格4250IUaXa，2支/盒)注射治療，用量4000AxaIU(0.4mL)/d。三組患者均持續(xù)藥物抗凝15d。

1.3觀察指標(biāo):①在患者入院前和術(shù)后15d清晨分別抽取三組患者的空腹靜脈血標(biāo)本，檢測(cè)其凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板值(Plt)以及D-二聚體水平。②觀察三組患者的術(shù)后療效，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%

2 結(jié) 果

2.1治療效果對(duì)比:觀察三組患者抗凝后的臨床療效，甲組患者對(duì)治療效果的干預(yù)最佳，總有效率為94.29%(P<0.05)。對(duì)三組臨床療效進(jìn)行對(duì)比，甲組顯效率明顯高于乙、丙組(F=4.307、4.239，P=0.038、0.040),見表1。

表1 三組患者臨床療效對(duì)比n(%)

注：*與甲組比較，p<0.05

2.2三組凝血指標(biāo)對(duì)比:治療15d后，甲乙丙三組患者的PT、APTT水平升高，Plt降低，但與治療前無明顯差異，三組患者進(jìn)行兩兩對(duì)比：甲乙組、乙丙組的三項(xiàng)指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)，甲丙組的三項(xiàng)指標(biāo)差異明顯(P<0.05)，見表2。

表2 術(shù)后三組凝血指標(biāo)對(duì)比

2.3三組D-二聚體數(shù)值變化對(duì)比:將甲組分別與丙組對(duì)比，治療前均無明顯差異(P>0.05)；治療后1d、 1周、15d后，甲組D-二聚體數(shù)值明顯低于乙組(P<0.05)；治療后1周、15d后，甲組D-二聚體數(shù)值明顯低于丙組(P<0.05),見表3。

表3 D-二聚體數(shù)值變化對(duì)比

注：*與甲組比較，p<0.05；#與乙組比較，p<0.05

2.4三組下肢深靜脈血栓發(fā)生率對(duì)比:手術(shù)中，三組患者未出現(xiàn)大出血情況，發(fā)生嚴(yán)重出血或傷口血腫事件。甲組患者術(shù)后出現(xiàn)2例DVT，發(fā)生率為5.88%；乙組出現(xiàn)6例DVT，發(fā)生率17.65%；丙組出現(xiàn)10例DVT，發(fā)生率29.4%。甲乙兩組相比，DVT發(fā)生率χ2=2.267，P=0.132，無明顯差異；乙丙兩組相比，DVT發(fā)生率χ2=1.308，P=0.253，無明顯差異；甲丙兩組相比，DVT發(fā)生率χ2=6.476，P<0.05，二者差異顯著。

3 討 論

由于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)中創(chuàng)傷較大，容易激活凝血機(jī)制，導(dǎo)致下肢靜脈管內(nèi)血循環(huán)凝滯緩慢并引發(fā)靜脈管堵塞。再加上膝關(guān)節(jié)置換術(shù)屬于大型手術(shù)，患者術(shù)后需臥床休息，減少活動(dòng)時(shí)間，更容易導(dǎo)致血液高凝，進(jìn)而發(fā)生術(shù)后DVT。DVT凝血栓會(huì)隨著血循環(huán)脫落進(jìn)入肺部組織，引起肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)等一系列相關(guān)并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的生命[3,4]。因此，需重視患者術(shù)后抗凝處理方法，積極預(yù)防術(shù)后DVT的出現(xiàn)，降低患者術(shù)后死亡率。

針對(duì)術(shù)后DVT的形成機(jī)制，其相關(guān)預(yù)防措施包括施以抗凝藥物、選擇合適的麻醉方式以及縮短患者下床活動(dòng)時(shí)間。抗凝藥物作為消解血液凝結(jié)的關(guān)鍵，可有效抑制DVT的形成機(jī)制[5]。目前臨床上常采用低分子肝素鈉注射抗凝，其主要優(yōu)點(diǎn)是可以強(qiáng)化抗血栓細(xì)胞的活性，并且難以與血小板Ⅳ結(jié)合，具有抗黏性。但由于低分子肝素鈉由皮下注射發(fā)揮作用，對(duì)于膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者而言具有明顯疼痛感，還易造成嚴(yán)重皮下血腫現(xiàn)象，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)更加明顯[6]。對(duì)比以上藥物作用方式，阿司匹林和利伐沙班的口服方式給患者帶來的負(fù)面感官幾乎可以忽略不計(jì)。阿司匹林是臨床常見的非甾體類抗炎藥物，通過不可逆的方式抑制血小板環(huán)氧化酶和血栓素A2的合成，從而抑制血液凝滯[7]。阿司匹林已被證實(shí)可有效預(yù)防心腦血管缺血性疾病，且藥劑研究已經(jīng)成熟，制藥技術(shù)已經(jīng)完備，其安全性無需進(jìn)行藥物檢測(cè)。但是蔣家斌[8]等已經(jīng)證實(shí)阿司匹林與利伐沙班和低分子肝素鈉的治療效果無明顯差別，阿司匹林是否可以成為常規(guī)預(yù)防藥物仍存在不少爭(zhēng)議。李炳林[9]等研究表示，在大型骨科大手術(shù)術(shù)后，阿司匹林可在不增加血栓的前提下降低術(shù)面創(chuàng)口的出血率。已有研究證實(shí)，利伐沙班是一種高度選擇性的凝血因子阻斷劑，可有效抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成，阻斷血循環(huán)凝結(jié)機(jī)制，對(duì)術(shù)后DVT的預(yù)防來說具備極強(qiáng)的抗凝效果[10]。但利伐沙班對(duì)患者的術(shù)后出血量以及術(shù)面創(chuàng)口并發(fā)癥的出現(xiàn)存在一定的影響。董文銘[11]研究中提示，利伐沙班與阿司匹林抗凝效果對(duì)比，前者的出血并發(fā)癥出現(xiàn)幾率更高。通過對(duì)相關(guān)研究的調(diào)查和本實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)中出血時(shí)血液由組織間隙通道進(jìn)入膝關(guān)節(jié)腔，形成隱性失血量，而隱性失血量即可造成創(chuàng)口并發(fā)癥的出現(xiàn)。

本實(shí)驗(yàn)中，三組患者術(shù)后的PT、APTT和Plt水平均適當(dāng)回歸正常，甲組三項(xiàng)指標(biāo)與乙組無明顯差異，乙組與丙組也無明顯差異，但甲組與丙組相比，其PT、APTT水平明顯升高，Plt水平明顯降低。研究結(jié)果提示，三種抗凝藥物均可消解血循環(huán)凝結(jié)狀態(tài)，加快血液循環(huán)回復(fù)正常，但阿司匹林和利伐沙班的抗凝效果要強(qiáng)于低分子肝素鈉。利伐沙班藥理作用更強(qiáng)，由于利伐沙班可選擇性抑制凝血酶，其藥理作用更加有針對(duì)性，有效降低凝血酶含量，進(jìn)而抑制凝血機(jī)制的活躍度。在圍手術(shù)期間，三組患者未出現(xiàn)嚴(yán)重的大出血或創(chuàng)口血腫現(xiàn)象，表明三種抗凝藥物對(duì)人體凝血功能的影響較低，不會(huì)破壞下肢靜脈管壁造成新的出血癥狀。除此之外，三組患者的DVT發(fā)生率兩兩對(duì)比，甲乙兩組和乙丙兩組之間無明顯差異，但甲丙兩組差異顯著，低分子肝素鈉的DVT預(yù)防效果明顯低于利伐沙班。

綜上所述，阿司匹林、低分子肝素鈉和利伐沙班這三種抗凝藥物均可預(yù)防下肢深靜脈血栓的形成，其中，低分子肝素鈉具有明顯抗黏抗凝性，但易出現(xiàn)皮下血腫現(xiàn)象等副作用；阿司匹林藥物的安全性能較高，其術(shù)后失血量與低分子肝素鈉無明顯差異，但術(shù)后副作用低于低分子肝素鈉；利伐沙班具有較強(qiáng)的抗凝效果，但隱性失血量較高增高，易造成創(chuàng)口出血并發(fā)癥，可根據(jù)患者的具體情況和抗凝需求進(jìn)行選擇。