血清S-100β與老年急性腦梗死患者非快速眼動期睡眠障礙及認知功能關系的臨床分析

馮 浩， 劉 偉， 唐曉梅， 于逢春

(北京大學第三醫院海淀院區神經內科, 北京 海淀 100080)

急性腦梗死屬臨床常見神經系統功能缺損綜合癥，據報道，國內患病率約占腦卒中總數的60%～80%，發病突然，起病隱匿，病情進展迅速，神經系統癥狀及體征多于數小時或數天內達高峰，病情兇險，已成為引起老年患者致殘和致死的重要病因[1]。而流行病學調查發現，急性腦梗死后往往會出現睡眠障礙，約30%～40%的患者至少存在一種睡眠障礙癥狀[2]。另有報道發現，急性腦梗死患者可能伴有非快速眼動期睡眠障礙，會引起機體免疫力降低，導致認知功能損害，造成焦慮癥、抑郁癥等情緒障礙，并誘發多個靶器官損傷，影響患者預后[3]。因此，重視急性腦梗死患者睡眠障礙、認知功能障礙早期發現及干預尤為重要。而血清生物標志物S-100β(S100 calcium binding protein β，S100β)作為神經膠質細胞的標志蛋白，有研究顯示其能反映急性腦梗死患者梗死面積及神經功能缺損程度，并在一定程度上能反映慢性失眠障礙患者神經元、軸突、神經膠質細胞損傷[4]。但關于血清S-100β與老年急性腦梗死伴非快速眼動期睡眠障礙患者認知功能及睡眠的聯系，目前尚無報道，故本文展開相關研究，旨在為該病臨床診治提供依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:納入2015年5月至2019年5月于我院收治的216例老年急性腦梗死患者為對象，開展回顧性分析，獲我院醫學倫理委員會批準。按照是否出現非快速眼動期睡眠障礙，將入選的患者分為A組(伴非快速眼動睡眠期睡眠障礙，112例)、B組(不伴非快速眼動睡眠期睡眠障礙，104例)，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2納入標準:①參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[5]，均經頭MRI、CT等檢查確診，靜態狀況下突然起病，發病≤72h；伴局灶性或全面神經功能缺失，癥狀與體征持續發生>24h；②發病前具有良好的社會適應能力，發病后2周能配合認知功能測試；③年齡≥65歲，患者意識清醒，無視力、聽力障礙及嚴重失語，右上肢肌力為3級及以上，能配合檢查。

1.3排除標準:①伴嚴重心、肝、肺及血液系統等原發性疾病；②各種腦出血、短暫性腦缺血發作；③合并腦積水、葉酸或維生素B12缺乏、甲狀腺功能低下、梅毒、惡性腫瘤；④伴引起認知功能改變的疾病史，如感染性腦病、帕金森病及綜合癥、抑郁癥、焦慮障礙等；⑤既往有癡呆癥狀、精神性藥物濫用史、嗜酒；⑥既往有腦外傷、腦炎等病史；⑦昏迷或無法配合睡眠監測者；⑧伴其他睡眠障礙，如周期性肢體運動、睡眠呼吸暫停等；⑨患急性腦梗死前已確診為睡眠障礙者。

1.4方 法

1.4.1多導睡眠圖監測:選擇舒適、安靜、具有隔音效果的監測室，室溫維持20～25℃。患者測試前7d停服安眠、鎮靜藥物，受試日午休停止，頭面部及耳后皮膚洗凈后禁止使用任何護發素及護膚品，臨睡前禁飲可樂、咖啡等刺激性飲料，并將金屬裝飾物摘掉。腦電導聯運用C3/A2、C4/A1、P1/A1、P2/A2，眼動測量時于雙眼外眥外右下、左上各1cm處行電極放置，并采用3M紙膠布固定。下頜肌電放置于下頜、左右兩邊，總共三個電極。測量過程中，監測患者呼吸、心電、血氧等基本情況。多導睡眠圖記錄采用N7000型多導睡眠監測系統(美國邦德安百公司)，借助其自帶的Profusion PSG分析軟件，獲取相應觀察指標，包括睡眠總時間(total sleep time，TST)、睡眠潛伏期(sleep onset latency，SOL)、覺醒次數(Wake up times，WUT)、睡眠效率(sleep efficiency，SE)；快速眼動睡眠期(rapid eye movement，REM)結構：包括REM期睡眠時間(REM sleep time，REMT)、REM期睡眠占總睡眠時間百分比(the percentage of REM sleep time in total sleep time，REM%)；非快速眼動期(non rapid eye movement，NREM)結構：包括NREM睡眠S1期睡眠時間、NREM睡眠S2期睡眠時間、NREM睡眠S3+S4期睡眠時間。

1.4.2認知功能評估:采用Nasreddine ZS等[6]制定的蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment，MOCA)，包括八個認知域的評估，即視空間與執行功能(包括連線、畫鐘表、畫立方體)、命名、注意、語言(復述和語言流暢性測試)、抽象、延遲記憶(包括五個詞匯，即面孔、天鵝絨、教堂、菊花、紅色)、定向力(地點定向、時間定向)。量表總分為30分。若受試者受教育年限為12年及以下，則在測試得分上另加1分，總分為26分及以上時屬于正常。評分越高，認知功能越好。

1.4.3血清S-100β檢測:在完成多導睡眠監測儀監測的次日上午8:00左右，采集患者空腹肘靜脈血2mL，采血前避免劇烈運動、過度緊張，且休息放松至少30min。完成抽血后室溫下放置待血樣凝固后，2h內采用5000S型低溫離心機(德國Cryfuge公司)以3000r/min離心10min，上層血清分離后立即置于-80℃冰箱存儲待測。采用Anthos 2010型全自動定量酶標儀(奧地利Anthos公司)，運用酶聯免疫吸附測定法檢測血清S-100β水平，試劑盒購自深圳欣博盛生物科技有限公司。嚴格按儀器及試劑說明書進行操作。

1.5觀察指標:對比兩組睡眠參數(包括TST、SOL、WUT、SE、REMT、REM%及NREM睡眠S1期、S2期、S3+S4期睡眠時間)，分析兩組認知功能評分及血清S-100β水平，并分析血清S-100β與睡眠參數和認知功能的關系。

2 結 果

2.1兩組睡眠參數比較:A組TST、SE、REMT、REM%及NREM睡眠S2、S3+S4期睡眠時間顯著低于B組(P<0.05)，SOL、WUT及NREM睡眠S1期睡眠時間顯著高于B組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者睡眠參數比較

2.2兩組認知功能比較:A組視空間與執行功能、注意、延遲記憶、定向力評分及MOCA總分均顯著低于B組(P<0.05)，命名、語言、抽象評分較B組比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者認知功能比較分)

2.3兩組血清S-100β水平比較:A組血清S-100β水平為(678.65±80.60)pg/mL，明顯低于B組的(640.42±70.53)pg/mL，差異有統計學意義(t=3.698，P<0.001)。

2.4血清S-100β與老年急性腦梗死伴非快速眼動期睡眠障礙患者睡眠參數和認知功能的關系:經直線相關分析顯示，老年急性腦梗死伴非快速眼動期睡眠障礙患者血清S-100β與TST、SE、REMT、REM%、S2、S3+S4呈負相關(P<0.05)，與SOL、WUT、S1呈正相關(P<0.05)，與MOCA總分呈負相關(P<0.05)，見表4。

表4 血清S-100β與睡眠參數和認知功能的相關性

3 討 論

多項研究表明，老年急性腦梗死患者可能伴非快速眼動期睡眠障礙，但無論患者有無非快速眼動期睡眠障礙，其均屬輕度認知功能障礙高危人群，其中NREM對正常行為、智力發展具有重要影響，其病理基礎主要依賴于丘腦及大腦皮質生物電行為[7]。

本研究結果顯示，A組NREM睡眠S2、S3+S4期睡眠時間明顯低于B組，NREM睡眠S1期睡眠時間明顯高于B組，與Bruni O等[8]報道相似，提示老年急性腦梗死伴非快速眼動睡眠期睡眠障礙患者睡眠質量不佳；而NREM睡眠S2期在腦電上主要表現為紡錘波，預示患者腦電紡錘波數量改變，但認知能力與紡錘波數量呈正相關，預示睡眠質量不佳會造成認知功能損害。老年急性腦梗死伴非快速眼動睡眠期睡眠障礙患者NREM睡眠S2期睡眠時間較單純老年急性腦梗死患者明顯降低，預示睡眠紡錘波密度下降，而睡眠紡錘波密度增加屬睡眠中依賴海馬記憶鞏固常規電生理標志。以往報道認為，覺醒狀態時經內嗅皮質，描述性信息進入并暫存人海馬CA3區，不受先前信息干擾，于NREM期睡眠時活化參與信息獲取、編碼的神經元細胞群，海馬向大腦皮質輸出這類信息；后進入慢波睡眠期，大量海馬錐體細胞同步化，并基于海馬θ節律及丘腦梭形波活躍情況下，鈣離子內流侵入皮質錐體細胞，使這類細胞突觸出現可塑性改變，誘導新近獲取的記憶轉化為長時記憶[9]。從睡眠結構上看，與單純老年急性腦梗死患者相比，合并非快速眼動睡眠期睡眠障礙患者睡眠改變多表現為SOL、WUT及NREM睡眠S1期睡眠時間增加，NREM睡眠S2、S3+S4期睡眠時間減少，TST、SE、REMT、REM%減少，與既往報道[10]基本一致。而深睡眠減少可能影響記憶信息轉化、提取，導致患者記憶力下降，表明睡眠與學習記憶有關，良好的睡眠利于促進患者認知功能恢復。

本研究結果顯示，A組視空間與執行功能、注意、延遲記憶、定向力評分及MOCA總分均明顯低于B組，而命名、語言、抽象評分較B組并無明顯變化，提示合并非快速眼動睡眠期睡眠障礙患者中，其視空間與執行功能、記憶力、注意力、定向力是常累及的認知領域。丁巖等[11]也認為急性腦梗死伴非快速眼動期睡眠障礙患者存在特別突出的記憶力障礙，記憶力、注意力、定向力和執行能力明顯受損，與本結論一致。分析其原因，記憶活動主要依賴于皮層及皮層下Papez環路結構、功能的完整性，而一旦皮層及皮層下記憶環路機制遭到破壞，會引起認知功能障礙。Plante DT等[12]報道發現，老年急性腦梗死伴非快速眼動睡眠期睡眠障礙患者與老年急性腦梗死患者相比，命名、語言、抽象能力未見明顯差異。但也有報道發現，與急性腦梗死患者相比，合并非快速眼動睡眠期睡眠障礙者命名、語言、抽象能力可能也存在不同程度的受損，與本結論存在一定偏差，可能與樣本特征差異、樣本量大小、認知任務對輕微損害的敏感性較低等有關[13]。筆者認為，合并非快速眼動期睡眠障礙者認知功能損害主要表現為學習記憶及思維判斷有關的大腦高級智能加工異常，而非快速眼動睡眠期睡眠障礙與認知功能有關。分析老年急性腦梗死患者非快速眼動期睡眠障礙所致認知功能改變的可能機制如下：①睡眠障礙引起0.5～2.0Hz波幅的慢波睡眠缺陷，影響腦內蛋白質合成，不利于新突觸的聯系建立，形成大腦皮質認知電位改變，引起認知功能受損；②患者睡眠質量差，前額皮質血流量下降，大腦半球局部血液供應障礙、結構異常，經前額皮質調節作用，影響認知功能。

而血清S-100β屬神經膠質標記蛋白，反映腦損傷嚴重程度、預后。急性期腦梗死神經膠質細胞壞死后自細胞質中釋出S-100β，基于腦缺血缺氧情況下引起毛細血管內皮細胞基底膜損傷，導致血腦屏障被破壞，使S-100β進入外周血，導致血漿S-100β顯著升高。非快速眼動期睡眠障礙可能抑制成人齒狀回神經的發生，引起海馬角分區神經元缺失，而血清S-100β水平在一定程度上能反映非快速眼動期睡眠障礙患者神經元、軸突或神經膠質細胞損傷。本研究發現，A組血清S-100β水平明顯低于B組，提示合并非快速眼動期睡眠障礙者可能存在神經膠質細胞或神經元損傷。而本研究中，血清S-100β與TST、SE、REMT、REM%、S2、S3+S4及MOCA總分呈負相關，與SOL、WUT、S1呈正相關，提示血清S-100β與合并非快速眼動期睡眠障礙者睡眠質量及認知功能相關，預示患者存在腦結構的輕微損傷。筆者推測，可能因睡眠結構紊亂(包括NREM睡眠S1期睡眠時間延長、S3+S4期睡眠時間減少等)、長期慢性間斷缺氧等因素導致腦膠質細胞慢性活化，分泌大量S-100β蛋白。而血清S-100β導致認知功能障礙的可能機制如下：①血清S-100β水平影響神經突觸可塑性。神經突觸可塑性屬記憶關鍵結構基礎，正常情況下腦中S-100β結合主要突觸結構蛋白，抑制其磷酸化，促進神經生長、軸突生長、突觸再塑，但高濃度S-100β會誘發突觸形態結構改變，引起記憶能力下降；②血清S-100β水平影響神經遞質系統。高濃度S-100β導致活化星形膠質細胞中產生大量一氧化氮，抑制記憶機制主要模式(長時程增強)，不利于神經突觸可塑性形成，并經影響與記憶相關的神經遞質(如多巴胺、已烯膽堿等)釋放，使記憶力下降，引起認知功能損害。綜上，老年急性腦梗死伴非快速眼動期睡眠障礙患者睡眠質量、認知功能與血清S-100β有關，臨床應引起足夠重視。但本文因收集的標本有限，未深入探討患者睡眠質量與認知功能之間的關系，故有待今后進一步探討。