從肝腦相維初探圍絕經期抑郁狀態的研究策略

阮璐薇 張鵬橫 黃睿婷 梁文娜

【摘要】 圍絕經期綜合征是因絕經期前后卵巢功能的衰退與雌激素水平的下降所引起的一系列臨床癥狀，多以植物神經功能紊亂為主，其中情志異常最為常見，屬于中醫的“郁證”范疇。抑郁狀態是圍絕經期的常見病理表現，由女子的生理病理特點所決定。女子生理以血為本、以肝為先天為特點，其病理以“女子多郁”為特點。腦為元神之府，是調控精神、意識、思維活動的樞紐，參與抑郁狀態的病理過程。基于肝腦相維理論，初探圍絕經期抑郁狀態的病理過程，為從肝腦論治圍絕經期抑郁狀態提供理論依據，旨在豐富圍絕經期抑郁狀態的病因病機，為圍絕經期抑郁狀態的臨床辨證論治提供參考。

【關鍵詞】 抑郁狀態 肝腦相關 圍絕經期

[Abstract] Perimenopausal syndrome is a series of clinical symptoms caused by the decline of ovarian function and estrogen level before and after menopause， most of them are the dysfunction of plant nerves， among which emotional abnormality is the most common， belonging to the category of depression syndrome in traditional Chinese medicine. Depression is a common pathological manifestation of perimenopause， which is determined by the physiological and pathological characteristics of women. Womens physiology is characterized by blood and liver， and womens pathology is characterized by multiple depression. The brain is the house of god， the hub of regulating mental， conscious and thinking activities， and participating in the pathological process of depression. Based on the theory of liver-brain phase dimension， the pathologic process of depression in perimenopausal period is preliminarily explored， providing theoretical basis for treating depression in perimenopausal period from liver-brain perspective， aiming to enrich the etiology and pathogenesis of depression in perimenopausal period， and providing reference for clinical syndrome differentiation and treatment of depression in perimenopausal period.

圍絕經期是生理心理的轉變期，易受負性生活事件的影響，導致抑郁狀態的出現，抑郁狀態的發生率，隨著人口老齡化進程逐年增加，嚴重影響女子的生活質量。目前，對于圍絕經期抑郁狀態并無特效的療法，而中醫對此有著獨特的優勢，但具體的病因病機尚無統一論斷。因此，本文從女子的生理病理著手，以肝腦相維理論為切入點，探討肝腦與圍絕經期抑郁狀態的聯系，旨在揭示女子多郁的科學內涵。

1 女子以血為本、以肝為先天的生理基礎

《黃帝內經》曰：“婦人之生，有余于氣，不足于血”，不足于血是指女子經、帶、胎、產最易耗血傷血;女子以血為本以氣為用，有余于氣則是相對于血而言，女子容易為七情所傷，氣機郁滯，強調女子與血、氣之間的關系。《婦人大全良方·調經門·產寶方序論》：“氣血者，人之神也，然婦人以血為基本，茍能謹于調護，則血氣宜行，其神自清，月水如期”，女子是以血為基本，因經、胎、產、乳皆是以血為用。“女子以血為本”成為認識女子生理病理變化的重要理論。

肝為將軍之官，是魂之居也。《靈樞》：“肝悲哀動中則傷魂，魂傷則狂妄不精”，肝經主守神氣出入，通塞悲樂，可見肝有調節精神情志活動的作用。《知醫必辨·論肝氣》：“五臟之病，肝氣居多，而婦人尤甚”，肝功能失調可出現氣機逆亂，《素問病機氣宜保命集·婦人胎產論》：“天癸既行，皆從厥陰論之”，女子尤易感觸而發為情志異常，表現為疏泄失職、疏泄太過、疏泄不及三個方面[1]。疏泄失職，易出現悶悶不樂、悲憂欲哭等情志表現;疏泄太過，肝氣上逆，升發太過，容易出現急躁易怒、胸脅脹痛等情志表現;疏泄不及，升發無力，容易出現憂郁膽怯，時常太息等情志表現。《靈樞·本神》提及“肝氣虛則恐，實則怒”，而持久情志異常，反過來影響肝的疏泄功能，加重肝氣郁結等病理變化。葉天士重視肝在女性疾病中的地位，提出“女子以肝為先天”的理論。

2 女子多郁是圍絕經期抑郁狀態的病理基礎

《陳素庵婦科補解》中“婦人多居閨閣，性多執拗，憂怒悲思……一有郁結，則諸經受傷”，《萬氏女科·種子章》：“蓋女子以身事人，而性多躁，以色悅人，而情多忌。稍不如意，即憂思怨怒矣。憂則氣結，思則氣郁，怨則氣阻，怒則氣上。”可見女子易受七情所傷，且心思細膩，情志易受影響，致氣機郁結不暢，肝疏泄失職，五臟氣機不和，病由此生，不外乎“百病不離郁，百病皆屬肝”。而女子肝血不足，木失濡養，升發和順失常，易導致氣機郁滯，引發女子諸多的證候，因郁而致病。

表觀遺傳是從基因-環境交互作用的角度研究應激對行為的影響，在不改變基因序列的情況下調控基因的轉錄水平，從而影響個體行為[2]。主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等多方面，而應激方面的表觀遺傳研究主要集中在DNA甲基化和組蛋白修飾這兩個方面。抑郁具有復雜的遺傳基礎，存在顯著的性別差異[3]。在運用雙生子范式考察抑郁遺傳基礎的性別差異，不管是青年雙生子還是老年雙生子均表現為女性抑郁情緒的遺傳率大于男性，并且這種性別差異不受抑郁測評方式的影響。并且抑郁的基因-環境交互作用也存在明顯的性別差異，攜帶5-HTTLPR S等位基因的女子在遭遇負性生活事件和慢性家庭壓力，更容易出現抑郁狀態[4]。

女子處于圍絕經期時，雌激素水平下降，自主神經功能紊亂，易出現軀體癥狀以及心理活動，誘發圍絕經期抑郁狀態的出現。調查結果顯示，圍絕經期女性婚姻質量、家庭社會支持、子女關系等是與圍絕經期抑郁狀態較為相關的因素[5]。圍絕經期是女性生理、心理的轉折期[6]，對外界環境的不良刺激非常敏感，事業危機、健康狀況下降、家庭壓力等一系列負性生活事件，易致女子的抑郁狀態出現，從而影響其生活質量。

3 腦調控情志變化的作用途徑

《醫林改錯》把人的憶、視、聽、嗅、言等感官功能皆歸于腦，明確指出“靈機記性，不在心在腦”，人的精神活動，包括思維、意識和情志活動等，都是客觀外界事物反映于腦的結果。思維意識是精神活動的高級形式，是“任物”的結果。腦為髓海，掌控思維意識和記憶，是情志變化的樞機。“腦為元神之府，主持五神，以調節臟腑陰陽、四肢百骸之用”，主宰生命活動，是一切精神情感及思維活動的發源地。

人體感受到的各種刺激因素作用于大腦會引起大腦功能或者結構出現相應的改變。屬于大腦邊緣系統的海馬、杏仁核和前額葉皮質與情感思維活動的高級中樞，其中海馬主要負責學習與記憶，杏仁核則是腦內與情緒產生密切相關的區域，前額葉皮質則主要負責感覺認知、情緒調節等[7]，與自我調控、情緒表達及內省狀態聯系密切。情志疾病的產生與精神情緒、認知功能活動相關腦區功能減低密切相關[8]。對肝郁證人群進行記憶刺激時，可發現大腦激活范圍明顯小于正常組，腦工作記憶功能減退，特定腦區發生代償性改變[9]。為了完成正常的認知及情感意識活動，需要心神能力的輔助功能，表現為相關腦區的激活。情志抑郁患者相關腦區之間連接會發生改變并隨著抑郁程度加重而表現為功能連接的減低[10]。前額葉與邊緣系統之間連接能力的降低可使個體的情緒調節能力降低，并且對刺激因素更加敏感[11]，在恐懼因素的刺激下，同時攜帶5-HTTLPR S等位基因和COMT Met等位基因的個體，其雙側前額葉皮層-右側杏仁核的連接能力降低[12]。運用靜息態功能MRI檢測早發抑郁，發現扣帶回、島葉等區域的自發活動與抑郁狀態的嚴重程度呈現正相關關系，海馬、海馬旁回和杏仁核等區域則是與抑郁狀態的嚴重程度呈現負相關關系[13]。肝氣郁結，肝失疏泄，氣血不暢，不能上達神明之府，腦髓不足，參與工作的腦區比正常人明顯減少，情志異常常伴隨腦區功能障礙的表現。

4 肝腦相維調控圍絕經期抑郁狀態的作用途徑

精神情志活動主要是腦神的生理功能，與肝主疏泄也密切相關。《明醫雜著·醫論·處方藥品多少論》“凡心臟得病，必先調其肝腎兩臟……肝氣通則心氣和，肝氣滯則心氣乏。此心病先求于肝，清其源也。”因為正常的情志活動必須依賴氣血的正常運行，而肝主疏泄功能正常，則氣機調暢，氣血和調，精神愉快。外界的精神刺激，又常使人的氣血運行紊亂，從而影響肝的疏泄功能。肝主疏泄的調控中樞涉及腦邊緣葉、下丘腦、丘腦、海馬等腦區[14]，下丘腦等相關腦區釋放神經遞質[15]，通過交感神經、副交感神經作用于肝臟，肝藏血受到血管內皮細胞生長因子（VEGF）、P物質、神經肽Y等神經遞質的調節，肝主疏泄的生理病理與神經內分泌活動密切相關。

肝藏血的功能異常可能會造成雌激素紊亂[16-17]，而雌激素受體主要存在于前額皮層、丘腦等腦區，影響成人神經發育及神經遞質的功能，肝藏血的功能障礙可引起雌激素紊亂導致抑郁癥的發生。促紅細胞生成素（EPO）來源于肝，可以穿過血腦屏障，直接改善海馬功能，通過改善Bcl-2/Bax的蛋白表達進而改善患者認知記憶[18]，還可激活PI3K信號通路促進神經再生以及抗炎抗凋亡、發揮神經保護和營養的作用[19]，促紅細胞生成素與血液的生成和調節密切相關[20]，與抑郁狀態的產生有直接聯系。從細胞分子層面，揭示了肝主疏泄的生理基礎以及肝腦相維的物質基礎。

5 從肝腦論治圍絕經期抑郁狀態的科學內涵

古人以心為思維中心，心是中國古代哲學“心性論”的重要內容，反映了中國傳統文化中“心性哲學”的鮮明特色，長期以來一直在指導著中醫的臨床實踐。此理論雖有其歷史意義，現代醫學從解剖、生理和病理學研究過程中逐漸證明人之所以為人的特性是由大腦決定的，從科學的角度，應用更客觀的觀點看待“心”與“腦”的關系。腦主神明而總統諸神，肝為升降之樞，是陰陽平和的基礎。氣機失調，氣血逆亂，肝腦相關，腦神失養，發為情志異常[21]。在疏肝解郁的基礎上，加開竅醒神之法，使肝氣調暢，氣復神使，氣血調和，復陰陽氣血的平衡以調節神志，疏肝解郁，調養氣血，機體恢復正常。開竅醒神法可以有效改善圍絕經期抑郁狀態，常從肝腦論治，臨床療效顯著[22-24]。抑郁狀態的發生主要是由中樞去甲腎上腺素和5-羥色胺、多巴胺這些特定的神經遞質功能障礙所致，調肝藥物能夠升高機體中樞去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺的含量，從而發揮抗抑郁的作用[25-26];同時調肝藥物可通過對激素、神經遞質的調控，對神經內分泌發揮調節作用從而緩解抑郁癥癥狀[27]。運用具有醒神開郁作用的方藥干預抑郁小鼠，可明顯減輕動物的絕望行為，并提高抑郁小鼠腦組織中的單胺類神經遞質的含量[28]。