清熱化痰散結方對非哺乳期乳腺炎患者炎性腺體組織免疫球蛋白G、免疫球蛋白M及血管內皮生長因子水平的影響※

張 軍 張衛東 閔美林

(南京中醫藥大學附屬無錫醫院甲乳科，江蘇 無錫 214071；南京中醫藥大學第一臨床醫學院2016級博士研究生，江蘇 南京 210041)

非哺乳期乳腺炎因其破潰后分泌物中常夾有白色粉刺樣或油脂樣物質，故又將其稱為“粉刺性乳癰”。非哺乳期乳腺炎是一類乳腺良性炎性疾病，近幾年發病率逐年上升，該病病程長、難治愈、極易復發及多個竇道形成的特點嚴重影響患者生活質量。手術治療多會導致乳房嚴重變形甚至乳房全切，給患者造成極大的心理影響。非哺乳期乳腺炎屬中醫外科學乳癰范疇，中醫藥治療具有獨特療效。2017-01—2019-01，我們在一般綜合治療基礎上應用清熱化痰散結方治療非哺乳期乳腺炎30例，并與一般綜合治療30例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 參照《乳腺病學》[1]中非哺乳期乳腺炎的診斷標準：①非妊娠期、非哺乳期20～50歲女性；②有乳頭凹陷或溢液，乳暈處或乳房外周腫塊疼痛，或伴紅腫甚至化膿；③潰破后膿液中夾雜有粉刺樣物質，潰后形成瘺管，反復發作，可形成瘢痕及僵塊；④乳腺彩超、鉬靶、乳頭溢液涂片檢查有助診斷，穿刺病理明確診斷。病理診斷參照《乳腺病理活檢解讀》[2]。中醫診斷參照《中醫病證診斷療效標準》[3]中乳癰的診斷標準。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準；病理確診為漿細胞性乳腺炎(PCM)、乳腺導管周圍乳腺炎(PDM)、肉芽腫性小葉性乳腺炎(GLM)；無煙酒不良嗜好；無甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進史；入組前4周內未使用免疫抑制劑或激素治療；無嚴重器質性疾病；本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過，患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 有皮肌炎、下肢結節性紅斑、類風濕關節炎等免疫性疾病；哺乳期或妊娠期婦女；伴有肝、腎、心腦血管和造血系統等嚴重原發性疾病；不能接受口服中藥煎劑者；有精神疾病或近期曾服用抗抑郁、抗焦慮等精神類藥物者。

1.2 一般資料 全部60例均為南京中醫藥大學附屬無錫醫院甲乳科已婚患者，門診1例，住院59例，按照隨機數字表法分為2組。治療組30例，年齡24～45歲，平均(33.26±8.55)歲；病程5～120 d，平均(34.56±21.67) d；病理類型：PCM 11例，PDM 10例，GLM 9例；單純腫塊者14例，伴膿腫(潰破)者9例，伴竇道者7例；腫塊直徑：≥5 cm 16例，2～5 cm 13例，<2 cm 1例；局部皮膚黯紅或紫紅8例，皮膚鮮紅11例，皮膚稍紅8例，皮膚不紅3例；有流產史18例；乳頭溢液12例，乳頭凹陷18例。對照組30例，年齡26～46歲，平均(34.63±7.44)歲；病程2～160 d，平均(33.23±21.02) d；病理類型：PCM 13例，PDM 8例，GLM 9例；單純腫塊者12例，伴膿腫(潰破)者9例，伴竇道者9例；腫塊直徑：≥5 cm 19例，2～5 cm 10例，<2 cm 1例；局部皮膚黯紅7例，皮膚鮮紅13例，皮膚稍紅6例，皮膚不紅4例；有流產史8例；乳頭溢液11例，乳頭凹陷19例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予一般綜合治療。注射用五水頭孢唑林鈉(深圳華潤九新藥業有限公司，國藥準字H20060600)2 g，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，每日2次靜脈滴注，治療5 d；腫塊無膿者外敷青寶散(我院制劑，蘇藥制字Z04000202)，每日2次，每次2 h，治療1個月；膿腫切開引流后或竇道者，每日外科換藥1次，直至腔道愈合；局部應用微波治療儀(CYP-I型，珠海和佳醫療設備股份有限公司)進行微波射頻治療，每日2次，每次20 min，治療1個月。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加清熱化痰散結方。藥物組成：蒲公英15 g，連翹10 g，野菊花10 g，紫花地丁10 g，鹿角粉2 g，金銀花10 g，陳皮15 g，半夏10 g，丹參15 g，當歸10 g，川芎10 g，天花粉15 g，玉竹10 g，夏枯草10 g，甘草3 g。由我院標準化煎藥機煎制，水煎取汁200 mL，分早、晚餐前溫服。若有胃病則餐后服。連續治療1個月。

1.4 觀察指標及方法 ①應用疼痛視覺模擬評分法(VAS)[4]評價乳房疼痛程度，即以一條10 cm的直線兩端分別表示“無痛”(0)和“最劇烈的疼痛”(10)，患者根據自身疼痛感受，在直線上標注表達疼痛程度的點作為評分依據，0分表示不痛；10分表示疼痛劇烈難忍，影響睡眠和飲食。臨床采用卡尺測量乳房腫塊直徑：乳房無腫塊記0分，乳房腫塊直徑<2 cm記2分，2～4 cm記4分，4～5 cm記6分，≥5 cm記8分。乳房腫塊皮膚紅腫程度評分標準[1]：腫塊處皮膚不紅記0分，微紅記2分，鮮紅記4分，紫紅或黯紅記6分。②治療前后，在穿刺、膿腫切開引流或換藥時取患者1.5 cm×1.0 cm的炎性腺體組織，制作低溫組織勻漿，取上清液，用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定免疫球蛋白G(IgG)、IgM及血管內皮生長因子(VEGF)含量，試劑盒均購自上海玉博生物科技有限公司。

1.5 療效標準 痊愈：腫塊基本消散，紅腫基本消退，疼痛基本消失；顯效：腫塊明顯縮小，疼痛明顯減輕，紅腫明顯消退；有效：腫塊稍有縮小，紅腫、疼痛稍有減輕；無效：腫塊不消或漸增大，紅腫消退不明顯，疼痛無明顯緩解[5]。以痊愈+顯效+有效統計總有效。

2 結 果

2.1 2組治療前后疼痛VAS評分、腫塊評分及紅腫評分比較 見表1。

表1 2組治療前后疼痛VAS評分、腫塊評分及紅腫評分比較 分，

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表1可見，2組治療后疼痛VAS評分、腫塊評分及紅腫評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.2 60例患者治療前IgG、IgM及VEGF水平比較 見表2。

nIgGIgMVEGF單純腫塊261 945.39±68.5175.51±35.2644.94±44.3伴膿腫(潰破)181 489.11±34.3?125.45±16.2?1 467.47±52.6?伴竇道16940.28±53.4?△33.54±6.56?△902.28±76.5?△

與單純腫塊比較，*P<0.05；與伴膿腫(潰破)比較，△P<0.05

由表2可見，伴膿腫(潰破)、伴竇道者IgG、IgM均低于單純腫塊者(P<0.05)，伴竇道者IgG、IgM均低于伴膿腫(潰破)者(P<0.05)；伴膿腫(潰破)、伴竇道者VEGF均高于單純腫塊者(P<0.05)，伴竇道者VEGF低于伴膿腫(潰破)者(P<0.05)。

2.3 2組治療前后炎性腺體組織IgG、IgM及VEGF水平比較 見表3。

治療組(n=30)治療前治療后對照組(n=30)治療前治療后IgG1 675.80±484.32996.23±331.17?△1 674.01±746.571 404.45±464.77?IgM76.30±30.6251.45±25.78?△88.29±38.1369.68±25.25?VEGF784.00±148.20263.41±215.99?△815.00±174.64491.14±321.65?

與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05

由表3可見，2組治療后炎性腺體組織IgG、IgM及VEGF均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.4 2組療效比較 見表4。

表4 2組療效比較 例(%)

與對照組比較，*P<0.05

由表4可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

3 討 論

非哺乳期乳腺炎臨床上主要表現為乳房腫塊疼痛、乳頭凹陷、乳頭溢液、非哺乳期乳房膿腫、乳頭部瘺管等。該病目前尚缺乏統一命名，現代醫學根據病理可分為PCM、PDM及GLM。非哺乳期乳腺炎目前發病機制尚不明確，但多與高泌乳素血癥、乳頭凹陷、乳頭畸形、肥胖、流產等因素有關，這些因素可引起機體免疫應答、炎性反應、血管新生的發生。目前臨床對非哺乳期乳腺炎的治療多采用抗生素、免疫抑制劑、抗結核、激素、內分泌治療等，但多效果一般。

我國中醫外科大家顧伯華教授曾于1958年首次將非哺乳期乳腺炎形成瘺管命名為“慢性復發性伴有乳頭內縮的乳暈部瘺管”[6]。陸德銘教授繼承了顧教授經驗，認為這種“慢性復發性伴有乳頭內縮的乳暈部瘺管”是PCM瘺管形成，并首次將PCM收入《中醫外科學》，并命名為“粉刺性乳癰”[6]。陳紅風認為，乳房疾病與肝、胃二經關系密切，常因情志不遂、肝失疏泄、肝氣郁滯、營血不從、氣滯血凝，堵塞乳絡，導致乳絡不通，熱毒積聚，郁堵日久，終致熱盛肉腐而為膿腫[7]。高晴倩等[8]認為，臟腑功能失調是導致瘡瘍發生的重要因素，脾胃功能失司，則易氣郁生熱，聚濕生痰，肝膽失其疏泄升發功能，腎精虧虛、沖任失調、乳房經絡不暢為該病發生的先決條件，痰熱互結于體內為該病病機，熱毒與痰濕合為邪毒，相互作用。卞衛和等[9]認為，非哺乳期乳腺炎病機主要分為兩方面，一是本虛，先天不足，七情內傷；二為標實，如外感邪毒，兩方面共同導致氣血及沖任失調，引起氣血及痰濕凝聚乳絡，聚而成塊，郁久化熱化火，肉腐成膿。中醫學認為，女性乳頭歸屬于肝經，乳房歸屬于胃經，非哺乳期乳腺炎病位在乳頭、乳房，皆歸屬肝、胃經，病機均與痰凝、血瘀、熱毒互結有關。總之，非哺乳期乳腺炎病因病機主要有肝郁氣滯，痰凝互結，熱毒蘊結，沖任失調，陽虛標實等,其中痰瘀邪熱互結是標實重點，陽虛是本虛重點。肝失疏泄可導致氣機郁滯，肝木盛可克伐脾土，導致脾失健運，升清降濁功能失調，進而痰濁阻滯，阻塞乳絡；郁久化熱，進一步煎煉津液而為瘀；痰瘀日久，聚而蘊熱成毒；最終導致痰、瘀、毒三者互結，故化痰、祛瘀、清熱治法應貫穿于整個治療過程[10-11]。清熱化痰散結方以性寒、味甘微苦之蒲公英為君藥，清熱解毒，消腫散結；金銀花、連翹、野菊花、紫花地丁疏風透邪，清熱解毒，為臣藥；陳皮、半夏、夏枯草化痰散結，天花粉、玉竹清熱養陰，丹參、川芎、當歸活血化瘀，鹿角粉溫陽通絡，共為佐藥；甘草調和諸藥，為使藥。全方寒溫共用，通補并施，共奏清熱解毒、化痰理氣、活血散結之功。現代藥理研究表明，蒲公英對溶血性鏈球菌及金黃色葡萄球菌的耐藥菌株有較強的殺菌作用[12]；金銀花對綠膿桿菌、傷寒桿菌、人型結核桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等有一定抑制作用[12]；連翹醇提取物能降低炎癥病灶微血管壁的脆性及抗滲出[12]；紫花地丁有一定的抑制桿菌生長的作用[12]；夏枯草煎劑對鏈球菌、大腸桿菌、葡萄球菌、傷寒桿菌、變形桿菌等有一定的抑制作用[12]；丹參煎劑對變形桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等均有不同程度的抑制作用[12]；當歸水提取物有降低血管通透性的作用[12]；半夏、陳皮能抑制血管通透性[12]。

非哺乳期乳腺炎臨床以疼痛、腫塊、紅腫為主要表現。本研究結果顯示，治療后治療組疼痛VAS評分、腫塊評分及紅腫評分均低于對照組(P<0.05)，說明清熱化痰散結方能明顯減輕非哺乳期乳腺炎患者疼痛癥狀，促進局部紅腫消退，縮小腫塊，有效緩解臨床癥狀及體征。從臨床療效來看，治療組總有效率(86.67%)高于對照組(53.33%，P<0.05)，表明清熱化痰散結方治療效果優于一般綜合治療。

IgM是體液免疫中發生初次免疫應答的主要抗體，再次免疫應答產生的主要抗體則是IgG，IgM激活補體系統后可有效提高總補體(C)和C4水平，加重乳腺的免疫應答，從而對乳腺腺體組織產生損傷[13]。IgG水平升高還易引起抗體依賴性細胞毒性作用及繼發細胞損傷[14]。有較多研究表明，非哺乳期乳腺炎與外周血Ig異常有關[15-16]，而關于非哺乳期乳腺炎局部炎癥組織中Ig的研究較少，非哺乳期乳腺炎腺體組織中Ig含量的變化可直接反映局部免疫反應水平。本研究發現，伴膿腫(潰破)、伴竇道者IgG、IgM均低于單純腫塊者(P<0.05)，這提示可能單純腫塊者局部組織中各種炎癥因子引起初次免疫應答及再次免疫應答較強烈，對局部腺體組織產生較強的損傷，而伴膿腫者機體免疫應答水平較單純腫塊者降低，免疫反應對腺體的損傷也降低；伴竇道者IgG、IgM均低于伴膿腫(潰破)者(P<0.05)，提示在疾病演變到竇道時，可能機體體液免疫應答水平最低，對腺體的損傷也相對最小。治療組治療后炎性腺體組織中IgG、IgM均低于對照組(P<0.05)，表明清熱化痰散結方能有效降低非哺乳期乳腺炎局部組織的免疫應答，進而降低免疫反應對乳腺腺體組織的損傷。

血管新生是指血管的內皮細胞以出芽的方式生成新血管的過程[17]。VEGF是一種具有促進內皮細胞增殖作用的因子，可促進內皮細胞生長和誘導血管新生。炎癥刺激血管生長的可能機制一方面是炎性組織局部的低氧或缺氧可上調VEGF，從而促進血管新生；另一方面是巨噬細胞、肥大細胞和淋巴細胞等炎癥細胞也能促進血管新生。有關VEGF的研究主要集中在惡性腫瘤領域、血管病變領域及腸炎、關節炎等領域。張書起等[18]研究大鼠乳腺炎時，發現大鼠乳腺組織受到感染，激活了乳腺組織中的肥大細胞，且肥大細胞呈現過度活化，可表現為明顯的脫顆粒，進而大量VEGF被釋放，釋放的VEGF又促進了炎癥細胞浸潤及肥大細胞增殖，進一步刺激內皮細胞后，基質降解蛋白酶類產生并可破壞血管壁完整性，使血管壁的通透性增加，導致血管損傷，從而導致乳房腫脹，加劇炎癥。本研究發現伴膿腫(潰破)、伴竇道者VEGF均高于單純腫塊者(P<0.05)，伴竇道者VEGF低于伴膿腫(潰破)者(P<0.05)，這提示單純腫塊者在疾病發生之初，雖局部組織發生較強烈的免疫應答，但VEGF水平低，可能與需肥大細胞活化、脫顆粒的過程后才能釋放VEGF有關；疾病進一步演變到膿腫時VEGF水平顯著升高，可能與VEGF在炎癥因子激活肥大細胞后被大量釋放有關，同時大量釋放的VEGF又可增加血管壁的通透性，損傷血管而加重膿腫；出現竇道時機體的免疫應答水平顯著降低，可能局部組織中炎癥因子減少，減弱肥大細胞的脫顆粒，也進而減少了VEGF的釋放。治療組治療后炎性腺體組織VEGF低于對照組(P<0.05)，說明清熱化痰散結方能有效抑制血管新生，縮小腫塊，抑制疾病進展。

綜上所述，清熱化痰散結方治療非哺乳期乳腺炎，能較好地降低局部腺體組織的免疫應答，緩解炎性反應，減輕患者的臨床癥狀、體征，安全可行，值得臨床進一步研究推廣。