加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑方案治療初治菌陽(yáng)肺結(jié)核療效觀察※

薛建華 吳香香 董沛晶 買合布色皮達(dá) 馬 康 史亞輝 布買熱姆 陳建杰 成 揚(yáng)

(新疆維吾爾自治區(qū)莎車縣人民醫(yī)院感染病科，新疆 莎車 844700；上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院傳染科，上海 201299)

結(jié)核病是一種古老的疾病，在2018年世界衛(wèi)生組織全球結(jié)核病報(bào)告中顯示，2017年全球新發(fā)生的結(jié)核病約有1 000萬(wàn)例之多，而在我國(guó)新發(fā)的結(jié)核病患者約89萬(wàn)例[1]，因此防治結(jié)核病的任務(wù)依然十分艱巨與嚴(yán)峻。肺結(jié)核又稱肺癆，主要是由呼吸道傳染的一種慢性傳染病，其致病原因?yàn)榻Y(jié)核分枝桿菌的感染。結(jié)核分枝桿菌可侵害到人體很多器官與組織，但目前最為常見的病變部位仍為肺。肺結(jié)核的傳染途徑是呼吸道，人與人之間相互傳染的最常見方式是經(jīng)帶有結(jié)核桿菌的痰液或者飛沫傳染。一般情況下，健康人群感染結(jié)核桿菌后，絕非必定發(fā)病，一般只有在人體免疫功能下降的情況下發(fā)病[2-4]。肺結(jié)核常見臨床表現(xiàn)為午后潮熱，反復(fù)咳嗽，咯痰，痰中可帶血，可并發(fā)咯血，伴有呼吸困難、胸痛、消瘦、失眠，婦女常伴有月經(jīng)失調(diào)等各種相關(guān)癥狀，最常見癥狀為發(fā)熱，通常表現(xiàn)為午后潮熱及低熱[5-6]。2018-08—2019-01，我們采用加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合2HRZE/4HR的標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑(FDC)方案治療初治菌陽(yáng)肺結(jié)核40例，并與2HRZE/4HR的標(biāo)準(zhǔn)化FDC方案治療40例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為新疆維吾爾自治區(qū)莎車縣人民醫(yī)院感染病科住院初治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者，按照隨機(jī)數(shù)字法分為2組。治療組40例，男26例，女14例；年齡30～70歲，平均(46.12±8.85)歲；病程60 d～3年，平均(98.42±57.59)d。對(duì)照組40例，男23例，女17例；年齡28～69歲，平均(43.61±7.42)歲；病程45 d～3年，平均(103.04±71.16)d。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床診療指南：結(jié)核病分冊(cè)》[7]確診為肺結(jié)核，并同時(shí)符合痰涂片結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 初治的活動(dòng)性肺結(jié)核患者；既往未罹患慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張、肺心病等嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病者；患者對(duì)研究方案知情同意，并自愿簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重過敏體質(zhì)者；存在其他系統(tǒng)嚴(yán)重慢性疾病及精神疾病者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予2HRZE/4HR標(biāo)準(zhǔn)化FDC方案，并且在治療過程中給予相應(yīng)的對(duì)癥支持治療。用藥有異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)，化療藥物予FDC標(biāo)準(zhǔn)化組合藥，沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051903，其中強(qiáng)化期使用HRZE復(fù)合藥物(含H 75 mg、R 150 mg、Z 400 mg、E 275 mg)，體質(zhì)量38～54 kg予H 225 mg、R 450 mg、Z 1 200 mg、E 825 mg，日1次口服，體質(zhì)量55～70 kg予H 300 mg、R 600 mg、Z 1 600 mg、E 1 100 mg，日1次口服，體質(zhì)量>70 kg予H 370 mg、R 750 mg、Z 2 000 mg、E 1 375 mg，日1次口服；鞏固期予HR復(fù)合藥物，體質(zhì)量<50 kg予H 300 mg、R 450 mg，日1次口服，體質(zhì)量≥50 kg予H 300 mg、R 600 mg，日1次口服。同時(shí)可予相應(yīng)的西醫(yī)對(duì)癥處理，治療期間密切檢測(cè)患者各方面的生命體征，在連續(xù)治療2個(gè)月后觀察其療效。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予加味葶藶大棗瀉肺湯。藥物組成：葶藶子15 g，百部6 g，炒黃芩12 g，魚腥草12 g，蒲公英12 g，白術(shù)9 g，白前9 g，大棗9 g，炙甘草6 g。日1劑，水煎2次共取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療8周后統(tǒng)計(jì)臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo) 2組均治療8周后統(tǒng)計(jì)影像學(xué)病灶吸收情況，并觀察2組治療4、8周痰檢轉(zhuǎn)陰率、中醫(yī)證候療效指數(shù)情況。治療后進(jìn)行痰檢:在治療強(qiáng)化期，每4周進(jìn)行1次痰檢，比較痰檢轉(zhuǎn)陰率情況。影像學(xué)病灶吸收情況：治療后進(jìn)行肺部X線攝片檢查，觀察影像學(xué)上提示的結(jié)核病灶吸收情況或者有空洞性肺結(jié)核的患者空洞閉合情況。具體療效評(píng)定，①結(jié)核病灶。明顯好轉(zhuǎn)：結(jié)核病灶影像學(xué)提示吸收≥1/2；好轉(zhuǎn)：結(jié)核病灶的吸收情況﹤1/2；未見好轉(zhuǎn)：肺部結(jié)核病灶吸收未出現(xiàn)顯著好轉(zhuǎn)；惡化：肺部結(jié)核病灶影像學(xué)提示播散或較前增大。②空洞的大小。明顯好轉(zhuǎn)：結(jié)核空洞發(fā)生閉合或者阻塞閉合；好轉(zhuǎn)：結(jié)核空洞縮小程度≥原結(jié)核空洞之直徑的1/2；未見好轉(zhuǎn)：結(jié)核空洞的縮小或增大﹤原結(jié)核空洞之直徑的1/2；惡化：結(jié)核空洞增大>原結(jié)核空洞直徑1/2[8]。中醫(yī)證候療效指數(shù)：2組治療4、8周時(shí)進(jìn)行中醫(yī)臨床證候積分評(píng)價(jià)，具體癥狀為疲倦乏力、午后潮熱、胃納不佳、咳嗽咯痰、體質(zhì)量下降消瘦、咯血、胸悶胸痛，根據(jù)每個(gè)癥狀無(wú)、輕度、中度、重度分別記為0、1、2、3分，所有癥狀評(píng)分求和，計(jì)算出總分值，最后計(jì)算療效指數(shù)，中醫(yī)證候療效指數(shù)=(治療前證候總分值-治療后證候總分值)/治療前證候總分值×100%[9]。

不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)：嚴(yán)格觀察入組病例是否出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉便溏，肝功能提示轉(zhuǎn)氨酶是否較前升高，是否有血常規(guī)提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白降低等不良事件的發(fā)生。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療4、8周痰檢轉(zhuǎn)陰情況比較 治療組40例，治療4周痰檢轉(zhuǎn)陰率62.5%(25/40),治療8周痰檢轉(zhuǎn)陰率82.5%(33/40)；對(duì)照組40例，治療4周痰檢轉(zhuǎn)陰率40.0%(16/40),治療8周痰檢轉(zhuǎn)陰率80.0%(32/40)。治療4周治療組痰檢轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，治療8周2組痰檢轉(zhuǎn)陰率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組治療后影像學(xué)病灶吸收情況比較 見表1。

表1 2組治療后影像學(xué)病灶吸收情況比較 例

表1數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，2組影像學(xué)病灶吸收情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療4、8周后中醫(yī)證候療效指數(shù)比較 治療組治療4周后中醫(yī)證候療效指數(shù)(65.43±20.21)%，治療8周后中醫(yī)證候療效指數(shù)(79.28±18.96)%；對(duì)照組治療4周后中醫(yī)證候療效指數(shù)(53.79±21.46)%，治療8周后中醫(yī)證候療效指數(shù)(64.74±20.42)%。治療組治療4、8周后中醫(yī)證候療效指數(shù)均高于對(duì)照組同期(P<0.05)。

2.4 2組不良反應(yīng)情況 本臨床研究過程中，2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的腹部疼痛、便溏腹瀉、惡心、嘔吐，以及肝功能、血常規(guī)等異常不良反應(yīng)。

3 討 論

肺結(jié)核是當(dāng)前發(fā)病率有所升高的一種傳染病，是備受公共衛(wèi)生關(guān)注的疾病，也是現(xiàn)在嚴(yán)重威脅人類健康的一種慢性呼吸系統(tǒng)傳染性疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告中提示，當(dāng)前結(jié)核病的危害程度、范圍較以往有了一定程度的加劇和擴(kuò)大，其致死率仍處于全球范圍的前10位，因罹患結(jié)核病而導(dǎo)致死亡的人數(shù)目前已經(jīng)超過了艾滋病[10]。我國(guó)傳染病流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)重新回到了結(jié)核病高發(fā)國(guó)家的行列，我國(guó)的肺結(jié)核病患人數(shù)在不斷上升，是目前全球結(jié)核病疫情最為嚴(yán)重的國(guó)家之一[11-12]。因此，如何有效地抑制與控制結(jié)核病是目前傳染病防控人員面臨的最重要的問題[13]。

肺結(jié)核屬中醫(yī)學(xué)“肺癆”范疇，外因?yàn)榻晗x侵入，內(nèi)因?yàn)檠獨(dú)馓撊酰龤獠蛔悖瑑?nèi)外二者互相作用而發(fā)病[14]。陳言在《三因極一病證方論·癆瘵諸證》中提到“諸證雖曰不同，其根多有蟲”，許叔微在《普濟(jì)本事方·諸蟲飛尸鬼疰》中提出“肺蟲居肺葉之內(nèi)，蝕人肺系，故成瘵疾”，明確地說(shuō)明了“癆蟲”是肺結(jié)核的根本病因。而在《中藏經(jīng)·傳尸》所記載的“傳尸者，非一門相染而成也，人之血?dú)馑ト酰K腑虛羸，中于鬼氣，因感其邪，遂成疾”，則闡述了肺結(jié)核發(fā)病與患者的抵抗力密切相關(guān)。因此，當(dāng)先天稟賦不足，或者后天嗜欲無(wú)節(jié)、酒色過度、憂思勞倦、久病體衰等導(dǎo)致正氣虧耗，氣血虛弱，臟腑不和，“癆蟲”邪乘虛而入，而致發(fā)病。因此，治以扶正祛邪為主。

在西醫(yī)治療肺結(jié)核方面，以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇為主要藥物的化學(xué)療法是目前療效明確的治療初治肺結(jié)核的方法，目前也處于不可取代的地位。異煙肼是異煙酸的酰肼化物，具有強(qiáng)抗菌作用，可阻止結(jié)核桿菌復(fù)制；利福平是利福霉素的半合成衍生物，復(fù)合大環(huán)類抗生素，可阻止多種微生物病原體的核糖核酸合成，對(duì)結(jié)核桿菌在細(xì)胞水平及細(xì)胞外部位均有殺菌及較強(qiáng)的滅菌作用；吡嗪酰胺是一種尼克酰胺合成物，對(duì)結(jié)核分枝桿菌僅有較弱的殺菌作用，但有較強(qiáng)滅菌作用(尤其是在巨噬細(xì)胞內(nèi)的酸性環(huán)境以及急性炎癥環(huán)境下)，服藥最初2個(gè)月內(nèi)，吡嗪酰胺對(duì)持續(xù)存在的急性炎癥非常有效，應(yīng)用該藥物可縮短治療周期，減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；乙胺丁醇是1,2-乙二胺的合成同源物，對(duì)結(jié)核分枝桿菌、牛分枝桿菌以及某些非特異性分枝桿菌均有拮抗作用，通常與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用，以阻止或延緩耐藥菌株的產(chǎn)生[15]。

但是在應(yīng)用化學(xué)療法的相關(guān)藥物中，有很多藥物具有較多和較嚴(yán)重的不良反應(yīng)及毒副作用，如有些藥物會(huì)導(dǎo)致患者聽力受損、周圍神經(jīng)損害、肝腎功能異常、血液系統(tǒng)受損、免疫抑制等，而如何控制上述不良反應(yīng)及毒副作用是一項(xiàng)需要重視的課題，有研究認(rèn)為，全面提高患者免疫功能是化學(xué)療法治療結(jié)核病過程中能取得成功的較關(guān)鍵的突破點(diǎn)[16-17]。最近一系列中西醫(yī)結(jié)合臨床研究表明，標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核方案2HRZE/4HR聯(lián)合中醫(yī)辨證論治肺結(jié)核能取得良好的效果，中醫(yī)方劑能夠緩解抗結(jié)核西藥對(duì)肝腎系統(tǒng)的損傷以及對(duì)骨髓的抑制等，治療肺結(jié)核有療效高、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì)，能有效提高患者的免疫功能，改善癥狀[18-22]。

本研究的目的旨在觀察FDC方案2HRZE/4HR聯(lián)合加味葶藶大棗瀉肺湯治療初治菌陽(yáng)肺結(jié)核的臨床療效，為肺結(jié)核患者提供一種能夠增強(qiáng)療效的中西醫(yī)結(jié)合治療方案。加味葶藶大棗瀉肺湯方中葶藶子下氣行水，瀉肺平喘祛痰，百部潤(rùn)肺下氣止咳，為君藥；炒黃芩燥濕清熱，解毒瀉火，魚腥草、蒲公英清熱解毒，為臣藥；白術(shù)護(hù)胃，益氣健脾，白前降氣，止咳化痰，為佐藥；甘草調(diào)和藥性，大棗止咳，潤(rùn)心肺，補(bǔ)五臟，治虛損，為使藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，葶藶子中的芐基芥子油具有廣譜抗菌作用,對(duì)酵母菌等20種真菌及數(shù)十種其他菌株菌有抗菌作用[23]；百部具有抗菌、化痰止咳以及松弛支氣管平滑肌的作用[24]；黃芩苷通過調(diào)控巨噬細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子κB和Toll樣受體4(TLR4)的表達(dá)，達(dá)到抗結(jié)核作用[25]；魚腥草揮發(fā)油可以抑制脂多糖處理的小鼠巨噬細(xì)胞釋放前列腺素E2(PGE2)，并減少環(huán)氧化酶-2(COX-2)的mRNA轉(zhuǎn)錄和COX-2蛋白表達(dá)，但不影響COX-1蛋白的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)COX-2酶發(fā)揮抗炎作用[26]。

本研究結(jié)果顯示，治療4周治療組痰檢轉(zhuǎn)陰率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合FDC方案能有效提高患者的痰檢轉(zhuǎn)陰率。2組影像學(xué)病灶吸收情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療組明顯好轉(zhuǎn)及好轉(zhuǎn)均略高于對(duì)照組，考慮本研究的時(shí)間節(jié)點(diǎn)為治療8周，需要進(jìn)一步通過長(zhǎng)時(shí)間觀察來(lái)驗(yàn)證最終的療效。治療4、8周治療組中醫(yī)證候療效指數(shù)均高于對(duì)照組同期(P<0.05)，說(shuō)明加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合FDC方案治療初治菌陽(yáng)肺結(jié)核能夠有效改善患者的臨床癥狀。

綜上所述，加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合FDC方案治療初治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者，能夠提高痰檢轉(zhuǎn)陰率及有效改善患者的中醫(yī)證候，具有一定的臨床推廣意義，值得后期開展更深入的大樣本量及更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。