孤獨癥譜系障礙的代謝干預(yù)研究進展

陳曉萍　章小雷

【摘要】 孤獨癥譜系障礙（Autism spectrum disorder，ASD）是一種嚴(yán)重的發(fā)育障礙性疾病，其發(fā)病率在過去十年持續(xù)上升。除了藥物治療外，近幾年來非藥物治療的方法越來越多，其中包括特殊飲食和補充劑在內(nèi)的代謝干預(yù)，通常用于ASD的兒童。然而，這些干預(yù)措施如何影響代謝功能或ASD的核心癥狀確鮮為人知。本文就國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)加以概述，探討了ASD核心癥狀中代謝的可能直接和間接作用，以及代謝功能障礙和營養(yǎng)缺乏的證據(jù)。同時還討論了ASD患兒使用的一些最流行的飲食和補充劑，從而為ASD的防治提供一些新思路。

【關(guān)鍵詞】 孤獨癥譜系障礙 飲食 補充劑 代謝干預(yù)

Progress in Metabolic Intervention of Autism Spectrum Disorder/CHEN Xiaoping， ZHANG Xiaolei. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： -172

[Abstract] Autism spectrum disorder （ASD） is a serious developmental disorder that has been increasing over the past decade. In addition to medical treatment， there have been more and more non-pharmacological treatments in recent years. Metabolic interventions， including special diets and supplements， are commonly used in children with ASD. However， how these interventions affect metabolic function or the core symptoms of ASD is rarely known. This article provides an overview of relevant literature at home and abroad， exploring possible direct and indirect effects of metabolism in ASD core symptoms， as well as evidence of metabolic dysfunction and nutritional deficiencies. Some of the most popular diets and supplements used in children with ASD were also discussed to provide some new ideas for the prevention and treatment of ASD.

[Key words] Autism spectrum disorder Diet Supplements Metabolic intervention

First-authors address： Graduate School of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.042

孤獨癥譜系障礙（ASD）是指一組神經(jīng)發(fā)育障礙，包括自閉癥，阿斯伯格綜合征（AS）和無特殊說明的廣泛性發(fā)育障礙（PDD-NOS），ASD的新診斷標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于兩個核心領(lǐng)域：社交溝通障礙和受限制的利益/重復(fù)行為[1]。在過去的二十年中，自閉癥的患病率一直在穩(wěn)步上升，目前估計36例兒童中有1例患此病，其中男孩患ASD的風(fēng)險比女孩高4倍[2]。ASD是一種多因素疾病，由環(huán)境、免疫、遺傳和表觀遺傳因素等相互作用引起。現(xiàn)階段，由于孤獨癥譜系障礙的病因尚未明確，治療主要限于醫(yī)學(xué)和精神病合并癥的癥狀管理，包括癲癇發(fā)作、焦慮、注意力缺陷、睡眠障礙和胃腸道問題[3]。ASD的療法包括藥物和非藥物干預(yù)。本文就孤獨癥譜系障礙的代謝干預(yù)研究進展進行如下闡述，旨在為臨床提高對該病的診治水平提供參考。

1 代謝對孤獨癥譜系障礙行為的影響

1.1 ASD認(rèn)知功能障礙的機制 遺傳學(xué)被認(rèn)為在自閉癥譜系障礙（ASD）的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，并且通過對患者、其家庭成員和對照者的遺傳特征鑒定出了許多潛在的候選基因。越來越多的證據(jù)表明，廣泛、輕度的突觸功能障礙可能是ASD的核心癥狀[4-5]。ASD中鑒定的多個基因突變在突觸蛋白中，并且ASD遺傳形式的動物模型在興奮性和抑制性突觸功能中顯示多個缺陷[6]。據(jù)報道，NRXN和NLGN家族蛋白在突觸末端協(xié)同起作用，這兩個基因都強烈暗示是ASD的風(fēng)險基因[7]。Quartier等[8]發(fā)現(xiàn)NLGN3中的新型突變導(dǎo)致自閉癥譜系障礙和認(rèn)知障礙。在ASD患者中也已經(jīng)報道了NLGN1點突變等[9]。臨床上，ASD具有廣泛的表型譜和廣泛的病因，很難將其簡化為單個基因和特定缺陷的水平。基因型-表型關(guān)系的多樣性表明，許多不同基因變異之間的復(fù)雜相互作用以及環(huán)境影響最終導(dǎo)致與ASD相關(guān)的各種認(rèn)知功能障礙。

1.2 具有ASD特征的原發(fā)性代謝紊亂 代謝可能在ASD的改變的認(rèn)知中起重要作用，已知一些調(diào)節(jié)線粒體功能的基因顯然是自閉癥風(fēng)險基因，影響神經(jīng)元（例如線粒體）代謝功能的基因突變可能直接導(dǎo)致ASD患者亞群的突觸功能障礙[10]。ASD的常見合并癥也提示代謝和線粒體功能障礙。最嚴(yán)重的合并癥之一是癲癇，ASD兒童的患病率為5%～38%，遠(yuǎn)高于普通人群的1%～2%[11]。在生化確診的線粒體疾病患者中，癲癇發(fā)作率為35%～60%[12]，這表明可能存在常見的病因-病理學(xué)。同樣，胃腸功能障礙是ASD的常見合并癥[13]，在線粒體疾病中也很常見[11]。在這些情況下，如果技術(shù)上可行，糾正或調(diào)節(jié)線粒體功能可能會改善突觸功能，增強個體學(xué)習(xí)和適應(yīng)其環(huán)境的能力，從而改善ASD的癥狀和合并癥。另外有研究發(fā)現(xiàn)，已知代謝紊亂和ASD中癥狀的重疊現(xiàn)象，F(xiàn)rye等[11]回顧了六類可能表現(xiàn)出與ASD表型重疊的代謝紊亂，包括：能量紊亂，膽固醇，輔因子（如維生素缺乏癥），氨基丁酸，嘧啶和嘌呤，以及氨基酸代謝，這種重疊可以解釋當(dāng)個體接受特定代謝替代療法治療時ASD顯著消退的現(xiàn)象。

1.3 代謝對ASD的次要影響 代謝功能障礙也可能在ASD中起次要作用。一項關(guān)于遺傳、環(huán)境與兒童ASD患病風(fēng)險的研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童胃腸道癥狀頻率顯著高于對照組，與同組沒有胃腸道癥狀兒童相比，那些經(jīng)常腹痛、腹脹、腹瀉、糞便評分較差，ASD兒童的社交退縮、刻板、多動及煩躁不安程度更嚴(yán)重，且胃腸道癥狀與疾病嚴(yán)重程度成正比[13]。有研究認(rèn)為，這些癥狀的發(fā)生可能是腸道微生物菌群功能差異所致，如腸道菌群產(chǎn)生的代謝物影響神經(jīng)信號的傳遞，導(dǎo)致胃腸道癥狀的發(fā)生[14]。然而，微生物組也可能通過以下方式促成ASD的全身代謝功能障礙：（1）吸收到血液中的不同細(xì)菌代謝物影響身體和大腦的下游細(xì)胞過程;（2）微生物組減少必需維生素的合成;（3）對免疫系統(tǒng)的影響[15]。在所有這些情況下，預(yù)期識別和治療代謝功能障礙將改善ASD患兒的行為問題。

2 ASD的營養(yǎng)

微量營養(yǎng)素對神經(jīng)的發(fā)生和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的發(fā)育有至關(guān)重要的作用，而快速發(fā)育的大腦更容易受到營養(yǎng)素缺乏的損害。研究表明46%～89%ASD兒童表現(xiàn)出營養(yǎng)挑戰(zhàn)，這是一個與ASD密切相關(guān)的公共健康問題[16]。在一項有關(guān)ASD兒童飲食的研究中，53%研究對象在維生素C、鐵、維生素D、煙酸、核黃素、維生素B6、鈣和鋅等營養(yǎng)素方面營養(yǎng)攝入不足[17]。另外，食物種類的攝入量非常狹窄。在正常兒童中，飲食攝入、神經(jīng)發(fā)育、認(rèn)知功能存在相互作用，飲食成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有直接作用[18]。因此，低營養(yǎng)素水平可能加重ASD兒童的臨床癥狀，而關(guān)注ASD營養(yǎng)素的改善是康復(fù)的一個重要環(huán)節(jié)。

3 ASD的代謝干預(yù)和結(jié)果：特殊飲食和補充劑

3.1 不含麩質(zhì)，不含酪蛋白的飲食 據(jù)報道，ASD患者中無麩質(zhì)，無酪蛋白的飲食很受歡迎，通常縮寫為GFCF飲食。這種飲食可能是相當(dāng)嚴(yán)格的，因為它去除了大多數(shù)小麥和乳制品（除了一些沒有酪蛋白的外來動物的牛奶，例如駱駝奶）。一項RCT（偏見風(fēng)險高）報告表明，與普通飲食相比，使用GFCF飲食的兒童在溝通、抵抗交流、社交孤立、重復(fù)性或挑戰(zhàn)性行為以及兒童整體障礙方面，父母評價顯著改善（P≤005）[19]。然而一項大型隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，幾乎沒有證據(jù)表明遵循GFCF飲食有助于控制兒童和青少年的ASD癥狀[20]。除某些子域的例外，按標(biāo)準(zhǔn)量表測量，各組之間自閉癥譜系障礙核心癥狀比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。因此，仍需要大型，高質(zhì)量的RCT，由多學(xué)科團隊參與，以進一步闡明遵循GFCF飲食（如果有）對ASD兒童的表現(xiàn)和功能結(jié)局的影響。

3.2 ASD的生酮飲食 生酮飲食（KD）是一種使用數(shù)十年的新陳代謝療法，它是一種高脂肪，低碳水化合物的飲食，是治療頑固性癲癇病的一種非常有效的非藥物療法，已被證明可通過多種機制增強線粒體功能，并影響可能解決ASD癥狀和合并癥的其他分子靶標(biāo)。在一項案例研究中，文獻(xiàn)[21]報道了一個12歲的兒童，無麩質(zhì)和酪蛋白的KD（主要由MCT組成的脂肪）治療的自閉癥和癲癇合并癥，除了顯著減少癲癇發(fā)作，飲食還解決了病態(tài)肥胖癥，并改善了認(rèn)知和行為功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，生酮飲食組組的自閉癥治療評估測試和兒童自閉癥評定量表得分均顯著改善，而與GFCF飲食組相比，生酮的認(rèn)知和社交能力得分更高[22]。但生酮飲食的不良反應(yīng)較多，且沒有更多的證據(jù)支持，在沒有進一步闡明風(fēng)險和潛在益處的情況下，不建議對ASD患者使用生酮飲食，除非適用于治療癲癇。

3.3 維生素 除其他干預(yù)措施（例如神經(jīng)和心理干預(yù)措施）外，維生素被認(rèn)為是自閉癥譜系障礙（ASD）的最常用藥物。一些研究人員指出，患有ASD的患者具有各種代謝和營養(yǎng)異常，包括硫酸鹽化、甲基化、谷胱甘肽氧化還原失衡，氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。有證據(jù)表明，補充維生素和礦物質(zhì)可以支持這些基本的生理過程[23]。然而，一項大型研究發(fā)現(xiàn)，B6/Mg對改善ASD癥狀（七個RCT）沒有幫助[24]。兩個甲基B12的RCT報告了ASD嚴(yán)重程度的改善，但是對缺陷糾正的影響尚無定論。兩項維生素D3的RCT均報告血清中平均25（OH）D水平升高，但行為結(jié)果不一致。使用維生素糾正ASD兒童營養(yǎng)不足并改善癥狀的最新證據(jù)很少。在決定服用補品作為改善ASD的安全有效替代方法之前，臨床醫(yī)生和家人應(yīng)謹(jǐn)慎對待。

3.4 益生菌 由于腸腦相互作用，許多家庭和看護者對益生菌是否會改善ASD的胃腸道（GI）癥狀甚至行為和其他認(rèn)知癥狀感興趣[24]。Ng等[25]研究得出，益生菌對ASD的行為和胃腸道表現(xiàn)均有益。對于患有自閉癥的兒童，建議使用益生菌（非藥理學(xué)且相對無風(fēng)險的選擇）作為輔助治療。然而，至于益生菌，僅有限證據(jù)能支持益生菌緩解ASD兒童的胃腸道或行為癥狀;兩項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，胃腸道癥狀和行為無明顯差異[26]。盡管有令人鼓舞的臨床前發(fā)現(xiàn)，但益生元和益生菌已證明在ASD兒童的GI或行為癥狀管理中總體療效有限。

3.5 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸是氨基酸半胱氨酸的前藥和谷胱甘肽的前體，谷胱甘肽參與氧化應(yīng)激和清除自由基。研究發(fā)現(xiàn)，N-乙酰半胱氨酸可以有效緩解ASD兒童的煩躁癥狀（主要結(jié)局）[27]。關(guān)于次要結(jié)果，只有三分之二的研究發(fā)現(xiàn)社交認(rèn)知，刻板印象和舉止分量表顯著改善[28]。Williamson等[29]研究了N-乙酰半胱氨酸對ASD的其他臨床方面的影響，未發(fā)現(xiàn)陽性效果。這樣，N-乙酰半胱氨酸對自閉癥的影響臨床特征需要進一步調(diào)查。因此，在向患有ASD者推薦該補充劑之前，需要進一步的療效證據(jù)。

3.6 n-3多不飽和脂肪酸 n-3多不飽和脂肪酸是兒童自閉癥譜系障礙（ASD）中最常用的補充和替代方法之一。Bent等[30]發(fā)現(xiàn)補充n-3多不飽和脂肪酸可減少ASD兒童刻板行為、不恰當(dāng)?shù)恼Z言和極度活躍的行為。另有報告顯示，n-3多不飽和脂肪酸和維生素D的共同補充是治療ASD核心癥狀的潛在安全有效的治療策略[31]。然而，Mankad等[32]則發(fā)現(xiàn)補充n-3脂肪酸對ASD兒童的行為、適應(yīng)性及語言沒有改善，不支持對年幼的ASD兒童補充大劑量的n-3多不飽和脂肪酸。

綜上所述，從飲食和營養(yǎng)學(xué)角度而言，目前還沒有確切證據(jù)說明ASD發(fā)病或核心癥狀與哪些具體營養(yǎng)素有關(guān)。需要進一步的研究來測試代謝和營養(yǎng)干預(yù)對治療ASD核心癥狀的療效。因此，在與家人和護理人員討論可能的代謝或飲食干預(yù)時，要強調(diào)目前沒有針對ASD患者代謝治療的循證建議。

參考文獻(xiàn)

[1] Sharma S R，Gonda X，Tarazi F I.Autism Spectrum Disorder： Classification， diagnosis and therapy[J].Pharmacol Ther，2018，190：91-104.

[2] Zablotsky B，Black L I，Blumberg S J.Estimated Prevalence of Children with Diagnosed Developmental Disabilities in the United States，2014-2016[J].NCHS Data Brief，2017，291：1-8.

[3] Neumeyer A M，Anixt J，Chan J.Identifying Associations Among Co-Occurring Medical Conditions in Children With Autism Spectrum Disordes[J].Acad Pediatr，2019，19（3）：300-306.

[4] Howell B W，Smith K M.Synaptic structural protein dysfunction leads to altered excitation inhibition ratios in models of autism spectrum disorder[J].Pharmacol Res，2019，139：207-214.

[5] Bellosta P，Soldano A.Dissecting the Genetics of Autism Spectrum Disorders： A Drosophila Perspective[J].Front Physiol，2019，10：987.

[6] Mierau S B，Patrizi A，Hensch T K，et al.Cell-specific regulation of N-methyl-D-aspartate receptor maturation by Mecp2 in cortical circuits[J].Biol Psychiatry，2016，79（9）：746-754.

[7] Baig D N，Yanagawa T，Tabuchi K.Distortion of the normal function of synaptic cell adhesion molecules by genetic variants as a risk for autism spectrum disorders[J].Brain Res Bull，2017，129：82-90.

[8] Quartier A，Courraud J，Thi Ha T，et al.Novel mutations in NLGN3 causing autism spectrum disorder and cognitive impairment[J].Hum Mutat，2019，40（11）：2021-2032.

[9] Onay H，Kacamak D，Kavasoglu A N，et al.Mutation analysis of the NRXN1 gene in autism spectrum disorders[J].Balkan J Med Genet，2016，19（2）：17-22.

[10] Cheng N，Rho J M.MasinoMetabolic dysfunction underlying autism spectrum disorder and potential treatment approaches[J].Front Mol Neurosci，2017，21：10-34.

[11] Frye R E.Metabolic and mitochondrial disorders associated with epilepsy in children with autism spectrum disorder[J].Epilepsy Behav，2015，47：147-157.

[12] Rahman S.Mitochondrial disease and epilepsy[J].Dev Med Child Neurol，2012，54：397-406.

[13] Chaidez V，Hansen R L，Hertz-Picciotto I.Gastrointestinal problems in children with autism， developmental delays or typical development[J].J Autism Dev Disord，2014，44：1117-1127.

[14] Tomova A，Husarova V，Lakatosova S，et al.Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia[J].Physiol Behav，2015（138）：179-187.

[15] Heintz-BuschartA，Wilmes P.Human gut microbiome： function matters[J].Trends Microbiol，2018，26（7）：563-574.

[16] Sharp W G，Berry R C，McCracken C，et al.Feeding problems and nutrient intake in children with autism spectrum disorders：a meta-analysis and comprehensive review of the literature[J].

J Autism Dev Disord，2013，43（9）：2159-2173.

[17] Bj?rklund G，Waly M I，Al-Farsi Y，et al.The Role of Vitamins in Autism Spectrum Disorder： What Do We Know？[J].

J Mol Neurosci，2019，67（3）：373-387.

[18] Khan N A，Raine L B，Drollette E S，et al.Dietary fiber is positively associated with cognitive control among prepubertal children[J].J Nutr，2015，145（1）：143-149.

[19] Sathe N，Andrews J C，McPheeters M L，et al.Nutritional and Dietary Interventions for Autism Spectrum Disorder：A Systematic Review[J].Pediatrics，2017，139（6）.

[20] Piwowarczyk A，Horvath A，?ukasik J，et al.Gluten- and casein-free diet and autism spectrum disorders in children：a systematic review[J].Eur J Nutr，2018，57（2）：433-440.

[21] Cheng N，Rho J M，Masino S A.Metabolic Dysfunction Underlying Autism Spectrum Disorder and Potential Treatment Approaches[J].Front Mol Neurosci，2017，10：34.

[22] El-Rashidy O，El-Baz F，EI-Gendy Y，et al.Ketogenic diet versus gluten free casein free diet autistic children：a case-control study[J].Metab Brain Dis，2017;32（6）：1935-1941.

[23] Li Y J，Li Y M，Xiang D X.Supplement intervention associated with nutritional deficiencies in autism spectrum disorders：a systematic review[J].Eur J Nutr，2018;57（7）：2571-2582.

[24] Rose D R，Yang H，Serena G，et al.Differential immune responses and microbiota profiles in children with autism spectrum disorders and co-morbid gastrointestinal symptoms[J].Brain Behav Immun，2018，70：354-368.

[25] Ng Q X，Loke W，Venkatanarayanan N.A Systematic Review of the Role of Prebiotics and Probiotics in Autism Spectrum Disorders[J].Medicina（Kaunas），2019，55（5）.

[26] Nikoo M，Radnia H，F(xiàn)arokhnia M，et al.N-acetylcysteine as an adjunctive therapy to risperidone for treatment of irritability in autism： A randomized， double-blind， placebo-controlled clinical trial of efficacy and safety[J].Clin Neuropharmacol，2015，38：11-17.

[27] Ghanizadeh A，Moghimi-Sarani E.A randomized double blind placebo controlled clinical trial of N-Acetylcysteine added to risperidone for treating autistic disorders[J].BMC Psychiatry，2013，13;196.

[28] Wink L K，Adams R，Wang Z，et al.A randomized placebo-controlled pilot study of N-acetylcysteine in youth with autism spectrum disorder[J].Mol Autism，2016，7：7-26.

[29] Williamson E，Sathe N A，Andrews J C，et al.Medical Therapies for Children with Autism Spectrum Disorder—An Update[S].AHRQ Comparative Effectiveness Reviews. Agency for Healthcare Research and Quality， Rockville，2017：44-46.

[30] Bent S，Bertoglio k，Ashwood P，et al.A pioy randomized controlled trial of omega-3 fatty acids for autism spectrum disorder[J].J Autism Dev Disord，2011，41（5）：545-554.

[31] Mazahery H，Conlon C A，Beck K L，et al.A Randomised-Controlled Trial of Vitamin D and Omega-3 Long Chain Polyunsaturated Fatty Acids in the Treatment of Core Symptoms of Autism Spectrum Disorder in Children[J].J Autism Dev Disord，2019，49（5）：1778-1794.

[32] Mankad D，Dupuis A，Smile S.A randomized，placebo controlled trial of omega-3 fatty acids in the treatment of young children with autism[J].Mol Autism，2015，6：18.

（收稿日期：2019-10-09） （本文編輯：周亞杰）