阿片類藥物治療骨關節炎安全性的Meta分析▲

冉金偉 楊 婧 喻紹頂 劉紹凡 陳 愉

(重慶市中醫院骨科，重慶市 400021，電子郵箱：ranjinwei147@sina.com)

骨關節炎是一種漸進性、退行性的滑膜關節疾病，具有關節間隙狹窄、滑膜炎癥伴關節邊緣骨質增生等特征[1-2]。骨關節炎常伴有關節疼痛、腫脹、功能損害，影響患者日常生活，是老年人疼痛和身體殘疾的主要病因之一[3]。近年國內外流行病學調查表明，60歲以上人群骨關節炎的患病率達50%，75歲以上老年人的患病率更是高達80%，隨著全球社會老齡化程度的日益加深，骨關節炎的患者數量也在逐年攀升。骨關節炎反復發作，遷延難愈，需要長期治療，在嚴重影響患者生活質量的同時，給患者帶來了巨大的經濟負擔[4]。目前臨床上大多采用藥物或物理方法治療骨關節炎，其中藥物治療作為一線治療方案被廣泛應用于臨床，以減輕患者的臨床癥狀、延緩關節損害、提高生活質量。常見的骨關節炎口服治療藥物主要包含非甾體消炎藥和阿片類藥物兩大類。阿片類藥物通過興奮骨關節滑膜組織周圍存在的阿片樣受體，抑制去甲腎上腺素重攝取作用，從而達到強效鎮痛的效果[5]。阿片類藥物被大量應用于骨關節炎的治療，特別是對于疼痛嚴重或其他鎮痛藥物治療無效的患者，其具有較好的療效，但大量的臨床研究對阿片類藥物治療骨關節炎的安全性和有效性提出了質疑[6]。鑒于阿片類藥物的成癮風險和服用期間的明顯副作用，臨床上將阿片類藥物用于治療骨關節炎所致的慢性疼痛仍然存在較大爭議。雖然近年來阿片類藥物治療的用藥安全逐漸受到廣泛關注，但是大多數研究仍然存在樣本量較小、發表偏倚較大等缺點，所得結論的證據強度不高。本研究采用系統評價的方法，評估阿片類藥物治療骨關節炎的安全性，以期為臨床使用阿片類藥物治療骨關節炎提供更可靠的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機系統檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Medline、National and International Trial Registers、知網、萬方等數據庫，檢索時間范圍為建庫至2019年7月。中文檢索關鍵詞主要為骨關節炎、關節炎、阿片類、阿片類藥物、隨機對照試驗；英文檢索關鍵詞主要為osteoarthritis、OA、opioids、randomized controlled trial。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：(1)為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)； (2)研究對象為診斷明確的膝關節或髖關節骨關節炎患者；(3)干預措施：試驗組采用口服阿片類藥物(曲馬朵、氫嗎啡酮、羥考酮)治療，對照組采用口服安慰劑治療。排除標準：(1)包括體內外實驗在內的基礎研究、綜述、會議摘要、病例報告等；(2)重復發表的文獻；(3)非臨床RCT，或數據不全、結果不客觀、有較大偏倚的研究。

1.3 文獻篩選與數據提取 由兩名評審員嚴格按照文獻的納入及排除標準獨立進行文獻篩選，并制作同質化表格對相關數據進行提取，如出現意見分歧，由第3名評審員參與討論后得出最終結論。文獻中提取的數據主要包括：(1)文獻的一般資料，包括標題、作者、發表時間；(2)研究特征，包括樣本量、患者特征、試驗組和對照組的干預措施、阿片類藥物種類與使用劑量、用藥時間；(3)主要觀察指標，包括阿片類相關藥物不良反應事件種類及數量。

1.4 納入文獻質量評價 本研究采用Cochrane 風險偏倚評估工具，從隨機序列生成、分配隱藏、是否對結果評估者實施盲法、結果數據的完整性、選擇性結果報道、其他偏倚風險6個方面，對納入文獻的方法學質量進行評價，分為低偏倚風險，偏倚風險未知和高偏倚風險3個維度。

1.5 統計學分析 采用RevMan 5.3軟件和Stata 14.0軟件進行統計分析。二分類變量采用相對危險度(relative risk,RR)或比值比(odd ratio,OR)表示，連續性變量采用均數差(mean deviation,MD)及其95%CI進行描述。研究間的異質性檢驗采用I2檢驗，當I2<50%時視作同類研究間異質性低，采用固定效應模型分析；當I2≥50%時視為研究之間異質性高，需采用隨機效應模型控制混雜因素，或亞組分析確定異質性來源，排除高異質性的研究。采用漏斗圖評價納入研究的發表偏倚。Meta分析中以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出相關文獻2 279篇，剔除重復文獻908篇，閱讀標題、摘要、全文后按照前文所述的納入和排除標準進行篩選，排除1 361篇文獻，最終納入10篇符合標準的文獻[7-16]。

2.2 納入文獻的基本特征 所有納入文獻均為臨床RCT，發表時間為2004～2018年，所有文獻均報告了樣本量、患者年齡及性別、阿片類藥物相關副作用的類型。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續表1

注：文獻[16]的年齡以平均年齡表示，其余研究以(x±s)表示。

2.3 納入文獻質量評價 所有納入文獻均描述試驗采用了分配隱藏法、對結局評價者實施盲法且數據結果均較為完善；7個RCT采用了包括使用信封在內的各種隨機分配方法以降低選擇性偏倚評估的風險；僅4個RCT具有潛在的選擇性報道的偏倚風險。因此，納入文獻的偏倚風險較低，可信度高。納入的10篇文獻的偏倚特征及其分布情況見圖1及圖2。漏斗圖分析結果顯示不存在文獻發表偏倚。

圖1 納入文獻偏倚風險總結

注：“+”表示低偏倚風險；“？”表示偏倚風險未知。

圖2 納入文獻風險偏倚條形圖

2.4 阿片類藥物治療骨關節炎安全性的Meta分析

2.4.1 胃腸道相關不良反應：共8篇文獻[7-10,12-13,15-16]分析了胃腸道相關不良反應。其中8篇文獻[7-10,12-13,15-16]均描述了惡心發生情況，各研究間異質性低(I2=28%,P=0.20)，采用固定效應模型分析，結果顯示，試驗組惡心發生率高于對照組[RR=3.64(95%CI：3.05～4.36),P<0.001]，見圖3。7篇文獻[7,9-10,12-13,15-16]描述了嘔吐發生情況，各研究間異質性低(I2=38%,P=0.14)，采用固定效應模型分析，結果顯示，試驗組嘔吐發生率高于對照組[RR=4.72 (95%CI:3.34～6.68),P<0.001]，見圖4。8篇文獻[7-10,12-13,15-16]均描述了便秘發生情況，各研究間異質性低(I2=0,P=0.69)，采用固定效應模型分析，結果顯示，試驗組便秘發生率高于對照組[RR=3.98(95%CI:3.29～4.82),P<0.001]，見圖5。4篇文獻[7,9-10,12]描述了腹瀉發生情況，各研究間異質性低(I2=24%,P=0.27)，采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組腹瀉發生率差異無統計學意義[RR=1.17 (95%CI:0.81～1.68),P=0.40]，見圖6。

圖3 兩組惡心發生率的Meta分析

圖4 兩組嘔吐發生率的Meta分析

圖5 兩組便秘發生率的Meta分析

圖6 兩組腹瀉發生率的Meta分析

2.4.2 神經系統相關不良反應：10篇文獻[7-16]均分析了神經系統相關不良反應。其中7篇文獻[7,9-10,12-13,15-16]描述了頭痛發生情況，各研究間異質性低(I2=5%，P=0.39)，采用固定效應模型分析，結果顯示，兩組頭痛發生率差異無統計學意義[RR=1.09(95%CI：0.92～1.30),P=0.32]，見圖7。共9篇文獻[7-10,12-16]描述了眩暈發生情況，各研究間異質性低(I2=1%，P=0.43)，采用固定效應模型分析，結果顯示，試驗組眩暈的發生率高于對照組[RR=3.25(95%CI:2.60～4.06),P<0.001]，見圖8。共9篇文獻[7-13,15-16]描述了嗜睡發生情況，各研究間異質性低(I2=21%，P=0.26)，采用固定效應模型分析，結果顯示，試驗組嗜睡的發生率高于對照組[RR=4.05(95%CI：3.08～5.33),P<0.001]，見圖9。

圖7 兩組頭痛發生率的Meta分析

圖8 兩組眩暈發生率的Meta分析

圖9 兩組嗜睡發生率的Meta分析

2.4.3 皮膚相關不良反應：7篇文獻[7,9-10,13-16]分析了皮膚相關不良反應，各研究間異質性低(I2=0，P=0.78)，采用固定效應模式分析，結果顯示，試驗組皮膚瘙癢的發生率高于對照組[RR=6.97(95%CI：4.47～10.87),P<0.001]，見圖10。

圖10 兩組皮膚瘙癢發生率的Meta分析

2.4.4 中斷治療情況：4篇文獻[11,14-16]分析了中斷治療情況，各研究間異質性低(I2=43，P=0.15)，采用固定效應模型分析，結果顯示，因不能耐受藥物相關副反應而中斷治療的人數多于對照組[RR=17.02(95%CI：8.36～34.64),P<0.001]，見圖11。

圖11 兩組中斷治療率的Meta分析

3 討 論

骨關節炎是一類發病率高的退行性關節病變，好發于老年人，尤其是以膝關節炎和髖關節炎最為多見[17]。骨關節炎的主要病因是關節軟骨細胞功能的減退，關節軟骨受到破壞，軟骨下骨增厚，病理性骨質增生[18]。臨床上患者多表現為受累關節的紅腫熱痛和關節功能障礙，鎮痛是骨關節炎治療的首要目的，而阿片類藥物作為臨床上常見的強效鎮痛劑被大量應用于骨關節炎的治療。

阿片類止痛藥是從阿片(即罌粟)中提取的生物堿及其體內外衍生物，其主要通過興奮中樞神經系統的μ阿片受體，抑制去甲腎上腺素重攝取而產生鎮痛的效果[5]。目前臨床上阿片類藥物主要包括嗎啡、曲馬朵、羥考酮、哌替啶等，多用于中重度的疼痛治療以起到緩解癥狀，提升患者生活質量的作用。阿片類藥物的使用是一把雙刃劍，如何盡可能地低劑量使用該類藥物，在達到滿意鎮痛效果的同時減少或避免不良反應的發生，一直是臨床上亟待解決的一大難題。阿片類藥物最常見的不良反應包括胃腸道反應(如惡心、嘔吐、便秘)和神經系統不良反應(如嗜睡、眩暈、過度鎮靜)，此外，也可能導致膽絞痛、尿潴留、神經系統毒性作用、呼吸抑制等[19-20]。由于藥物的成癮性、口服用藥以及局部用藥的安全問題，阿片類藥物在骨關節炎治療中的應用，仍然存在著較大的爭議[21-22]。

本研究納入了10篇RCT進行Meta分析，結果顯示，與對照組比較，試驗組胃腸道不良反應(惡心、嘔吐、便秘)、中樞神經系統不良事件(眩暈、嗜睡)、皮膚相關不良反應的發生率均升高(均P<0.05)，且因藥物不良反應導致不能耐受而中斷治療的人數增多(P<0.05)。本研究得出的阿片類藥物治療骨關節炎的用藥風險水平，與其他學者[23-24]針對口服阿片類藥物治療膝關節和髖關節骨關節炎的Meta分析結果相似。分析納入文獻發現，臨床上使用曲馬朵治療骨關節炎的用量多在100～400 mg/d之間，羥考酮的用量多為10～40 mg/次(3次/d) ,部分研究表明藥物相關不良反應的發生率及種類隨用藥劑量的增加而呈不同程度的升高。

目前阿片類藥物用于骨關節炎的治療并沒有明確的權威性指南，臨床上建議該類藥物僅適用于膝關節、髖關節在內的關節炎，以及使用非甾體消炎藥或其他治療手段無效的患者，老年人及免疫力低下的患者需慎用該類藥物[25-26]。為了最大限度地提高阿片類藥物的療效，降低用藥風險。歐洲骨質疏松癥和骨關節炎臨床和經濟學會建議，阿片類藥物僅用于其他藥物及手術治療無效或療效有限的嚴重骨關節炎患者的鎮痛治療，弱阿片類藥物短期應用可在最大程度上避免相關用藥風險[27]。鑒于阿片類藥物使用時存在無法避免的副作用和潛在的成癮風險，有學者推薦曲馬朵治療骨關節炎的藥物劑量為200 mg/次、1次/d，連用7 d，絕大多數患者可在保證用藥安全的同時取得較好的治療效果[28]。

綜上所述，與口服安慰劑患者相比，口服阿片類藥物可增加關節炎患者的胃腸道、神經系統和皮膚相關的不良反應發生風險。阿片類藥物用于治療骨關節炎存在著不可忽視的安全性和耐受性問題，建議臨床上謹慎使用阿片類藥物治療骨關節炎。本研究仍有以下不足：(1)并非所有的研究均提供了適合納入Meta分析的數據；(2)部分研究缺乏關于不良事件報告的細節描述，且不良事件命名存在差異；(3)部分研究用藥的持續時間較短，如2～4周，可能會對Meta分析結果產生影響。今后仍需更多的大型多中心的RCT對阿片類藥物治療骨關節炎的療效與安全性進行探討。