穩(wěn)消Ⅲ號方治療腦小血管病致認(rèn)知功能障礙的療效觀察

孟勝喜，霍清萍，王 兵，彭文波，王宇新，梁 芳，汪天湛，張洪艷，余忠海，彭學(xué)豐，曹健美，李文濤

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是指腦內(nèi)直徑<200 μm的小動脈、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈、小靜脈發(fā)生病變引起的一系列病理學(xué)、影像學(xué)、臨床癥狀、體征等表現(xiàn)的綜合征。病人的腦小血管發(fā)生玻璃樣變、纖維素樣壞死、小動脈硬化等病理改變，腦組織則可發(fā)生腦微出血(CMB)、腦白質(zhì)疏松(WML)、血管周圍間隙增寬(EPVS)等病理改變。我國腦小血管病病人中，以高血壓性腦小血管病為代表的散發(fā)性腦小血管病為主。腦小血管病病人可單獨(dú)或同時出現(xiàn)小微動脈閉塞性腔隙性腦梗死和小動脈破裂造成的腦實(shí)質(zhì)出血，也是導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能損害的重要原因。多項薈萃分析結(jié)果顯示，腦小血管病與認(rèn)知功能損害發(fā)生有關(guān)[1-2]。目前，腦小血管病所致的認(rèn)知功能障礙尚無特效治療藥物，其治療的困難性及病程后期的不可逆性嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，加重社會及家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，尋找有效的方法改善腦小血管病所致的認(rèn)知功能障礙，延緩疾病發(fā)展進(jìn)程是目前研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥在治療腦小血管病致認(rèn)知功能障礙方面有其獨(dú)特優(yōu)勢，但該方面的研究尚處于探索階段。中藥復(fù)方穩(wěn)消Ⅲ號方是本課題組長期治療腦小血管病致認(rèn)知功能障礙的臨床經(jīng)驗方[3-6]。本研究采用中藥復(fù)方穩(wěn)消Ⅲ號方治療腦小血管病致認(rèn)知功能障礙取得了顯著的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年7月—2017年7月上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院中醫(yī)科門診及住院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的78例腦小血管病致認(rèn)知功能障礙病人，其中男43例，女35例；年齡41～68(64.27±6.72)歲。病人均簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組39例，其中男22例，女17例；年齡(64.35±6.86)歲。對照組39例，其中男21例，女18例；年齡(63.74±6.57)歲。兩組年齡、性別、受教育時間、伴發(fā)疾病等情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。本研究方案已經(jīng)通過我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項比較，P>0.05。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦小血管病診治專家共識》[7]中腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及Rock-wood血管性認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①臨床表現(xiàn)：無癥狀性腔隙性腦梗死、腦微出血和部分白質(zhì)疏松、各類腔隙綜合征和血管性認(rèn)知功能障礙；影像學(xué)表現(xiàn)為腔隙性梗死、腔隙或腦白質(zhì)病變、血管周圍間隙擴(kuò)大或腦微出血；②經(jīng)頭顱磁共振成像(MRI)檢查未發(fā)現(xiàn)腦大血管病變或顱內(nèi)腫瘤；③年齡50～80歲；④蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分10～<26分；⑤自愿參加研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有淀粉樣血管病型、其他遺傳性疾病相關(guān)性小血管病、炎癥和免疫介導(dǎo)的腦小血管病；血管炎、靜脈膠原病、其他小血管病病史；心房顫動等嚴(yán)重心律失常、帕金森病、大血管病變所致的腦卒中、心源性卒中；及其他影響智能相關(guān)疾病；②嚴(yán)重肝腎功能不全者；③過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者；④合并其他嚴(yán)重疾病者，如惡性腫瘤、重度營養(yǎng)不良、精神障礙等；⑤年齡<50歲或>80歲；⑥MoCA量表評分>26分；⑦漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分≥17分；⑧不符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 脫落病例標(biāo)準(zhǔn) ①出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，根據(jù)醫(yī)生判斷應(yīng)停止研究者；②研究中病人發(fā)生其他并發(fā)癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受研究者；③病人依從性差。病人出現(xiàn)以上情況由研究者決定退出。

1.6 自行退出情況 ①無論何種原因，病人不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床研究，向主管醫(yī)生提出退出研究要求而中止研究者；②病人雖未明確提出退出研究，但不再接受用藥及檢測而失訪者。

1.7 方法 兩組均給予健康宣教與指導(dǎo)，包括戒煙、控制體重、合理飲食、加強(qiáng)運(yùn)動、限制飲酒等，并給予內(nèi)科基礎(chǔ)干預(yù)措施實(shí)施與管理，包括血壓管理、調(diào)脂、抗血小板治療。治療組給予穩(wěn)消Ⅲ號方免煎顆粒(相當(dāng)于含生藥肉蓯蓉10 g、地龍5 g、丹參10 g、郁金10 g、益智仁10 g)1袋，每日1次。對照組給予安慰劑免煎顆粒1袋，每日1次。兩組療程均為24周。免煎顆粒均由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司提供。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 主要療效指標(biāo) 由兩名經(jīng)培訓(xùn)后有經(jīng)驗的主治醫(yī)師以上臨床醫(yī)師對所有病人進(jìn)行治療前后MoCA[9]、MMSE、ADL評分，評價病人認(rèn)知功能和自理能力。

1.8.2 次要療效指標(biāo) ①生化指標(biāo)：血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；②踝臂指數(shù)(ABI)[10]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后MoCA評分比較 治療前，兩組MoCA中空間執(zhí)行力、語言能力、命名、抽象思維、注意力、延遲回憶、定向力評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后治療組MoCA中空間執(zhí)行力、語言能力、命名、抽象思維、注意力、延遲回憶、定向力評分及總分均升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，對照組除總分外其他各項評分均較治療前升高(P<0.05)。治療后，治療組MoCA中空間執(zhí)行力、語言能力、命名、抽象思維、注意力、延遲回憶、定向力評分及總分均較對照組升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

組別例數(shù)時間 空間執(zhí)行力 語言能力 命名 抽象思維治療組39治療前 1.83±0.32 0.97±0.31 1.23±0.51 0.83±0.12治療后 5.39±1.37①② 5.73±1.24①② 5.43±1.15①② 1.96±0.34①②對照組39治療前 1.81±0.29 0.98±0.33 1.22±0.43 0.81±0.13治療后 2.36±0.45① 3.05±1.02① 3.53±0.96① 1.02±0.24①組別時間 注意力 延遲回憶 定向力 總分治療組治療前 3.03±0.67 0.92±0.40 2.51±0.31 16.72±4.21治療后 5.98±1.24①② 4.09±0.52①② 5.20±0.81①② 22.58±5.37①②對照組治療前 3.02±0.71 0.91±0.34 2.42±0.46 16.35±3.98治療后 4.05±0.82① 1.25±0.46① 3.35±0.84① 17.26±4.16

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.2 兩組治療前后MMSE評分比較 治療前，兩組MMSE中時間定向、地點(diǎn)定向、即刻記憶、注意計算、短程記憶、物體命名、語言復(fù)述、閱讀理解、語言理解、言語表達(dá)、圖形描述評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，治療組MMSE中各項目評分及總分較治療前均明顯升高(P<0.05)，對照組MMSE各項目評分及總分提高，除物體命名外差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療組MMSE中時間定向、即刻記憶、注意計算、短程記憶、語言復(fù)述、閱讀理解、語言理解、言語表達(dá)、圖形描述評分及總分均明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表3。

項目 治療組(n=39) 治療前治療后 對照組(n=39) 治療前治療后時間定向4.16±0.774.75±1.07①②4.21±0.854.23±1.02地點(diǎn)定向4.66±0.274.98±0.29 ①4.63±0.254.72±0.24即刻記憶2.65±0.343.14±0.07①②2.53±0.322.71±0.03注意計算3.53±1.244.88±0.68①②3.50±1.183.72±0.53短程記憶1.12±0.352.73±0.89①②1.11±0.391.38±0.50物體命名1.76±0.322.53±0.02①1.78±0.342.46±0.03①語言復(fù)述1.02±0.021.96±0.03①②1.03±0.011.08±0.04閱讀理解1.03±0.031.79±0.03①②1.02±0.021.09±0.03語言理解1.68±1.123.13±0.09①②1.70±1.111.92±0.03言語表達(dá)0.45±0.130.90±0.06①②0.46±0.120.53±0.11圖形描述0.45±0.061.06±0.07①②0.46±0.050.65±0.07總分 23.11±2.74 29.65±1.31①②23.14±2.80 25.23±1.22

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.3 兩組治療前后ADL評分比較 治療前，兩組ADL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組ADL評分均明顯升高(P<0.05)；與對照組比較，治療后治療組ADL評分明顯升高(P<0.05)。詳見表4。

2.4 兩組治療前后血脂水平比較 治療前，兩組TC、TG、LDL-C及HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后治療組TC、TG、LDL-C水平均明顯降低(P<0.05)，HDL-C水平明顯升高(P<0.05)；對照組TC、TG降低(P<0.05)。與對照組治療后比較，治療組TC、TG、LDL-C明顯降低(P<0.05)。詳見表5。

表4 兩組治療前后ADL評分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

表5 兩組治療前后血脂水平比較(±s) 單位：mmol/L

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.5 兩組治療前后ABI比較 治療前，兩組ABI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后兩組ABI明顯升高(P<0.05)；與對照組比較，治療組治療后ABI明顯升高(P<0.05)。詳見表6。

組別例數(shù)時間ABI治療組39治療前1.091±0.072治療后1.194±0.079①②對照組39治療前1.095±0.081治療后1.139±0.086①

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 在治療期間，治療組有1例病人出現(xiàn)上腹部不適、惡心，對照組有1例病人出現(xiàn)腹脹、口干及便秘癥狀，經(jīng)對癥處理后癥狀消失。兩組治療后及隨訪結(jié)束后血、尿、便常規(guī)，肝腎功能及心電圖檢查均未見明顯異常。

3 討 論

隨著我國老齡化社會進(jìn)程的加速及飲食結(jié)構(gòu)等因素的影響，腦小血管病的患病率逐漸上升，其導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙發(fā)病率亦逐年上升。腦小血管病導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙危害不容忽視，50%的血管性癡呆由腦小血管病所引起，約33%的阿爾茨海默病合并有腦小血管病[11]。目前，西醫(yī)治療腦小血管病所致的認(rèn)知功能障礙多以抗癡呆藥物及對癥治療為主，但同時往往伴隨一些不良反應(yīng)[12]。中醫(yī)辨證及整體論治相結(jié)合的診治思想及中藥毒副作用小的特點(diǎn)，在治療腦小血管病致認(rèn)知功能障礙中具有獨(dú)特的優(yōu)勢。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎藏精氣，具有促進(jìn)機(jī)體生長、發(fā)育、生殖，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和生理功能的作用，其盛衰是機(jī)體生、長、壯、老、已的根本，且腎精化髓藏骨充腦，“腦為髓海”，衰老的本質(zhì)即腎精虧虛。本病的主要病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。本虛以腎之精氣虧虛為主，標(biāo)實(shí)以血瘀為主。有研究證實(shí)，補(bǔ)腎中藥可有效增強(qiáng)細(xì)胞能量代謝、膽堿能神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量與功能和神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，減少神經(jīng)毒素生成，改善認(rèn)知功能障礙[13]。腦小血管病病人多系中年之后元?dú)鉂u衰，五臟不和，腎精氣虧損，津水日涸，髓海空虛，腦絡(luò)失養(yǎng)，腦脈瘀滯，日久臟腑功能愈損，氣血失和，痰濁內(nèi)生，痰瘀互結(jié)，虛實(shí)夾雜。故補(bǔ)腎化瘀為其治療大法，并應(yīng)貫穿治療始終。

本研究中穩(wěn)消Ⅲ號方中肉蓯蓉有補(bǔ)腎壯陽、填精補(bǔ)髓之功，為君藥；地龍活血化瘀，祛風(fēng)通絡(luò)，疏通臟腑經(jīng)絡(luò)；丹參疏通血脈，活血化瘀，清心除煩；地龍、丹參可以活血化瘀通絡(luò)，為臣藥；郁金行氣活血化痰；益智仁益腎補(bǔ)腎。五藥相伍，共同起到補(bǔ)腎益髓、化瘀通絡(luò)的作用，同時還能標(biāo)本兼顧，從而使臟腑功能得到調(diào)整，血脈通暢，瘀去新生，氣化復(fù)常，痰濁得消，經(jīng)絡(luò)得通，疾病得除。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，肉蓯蓉主要成分苯乙醇苷類，可增加自由基清除酶的活性，防止脂質(zhì)過氧化作用，減輕腦萎縮，抑制細(xì)胞凋亡，起到抗衰老、改善認(rèn)知功能及神經(jīng)保護(hù)的作用[14-15]；地龍的主要有效成分蚓激酶、纖溶酶、蚓膠質(zhì)酶等可降低血液黏稠度，改善微循環(huán)，既抗凝又不影響止血[16]；丹參主要成分丹參酮類改善血液循環(huán)；丹酚酸抗氧化、抗凝血、抗血栓形成、調(diào)血脂、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、清除自由基[17-18]。郁金揮發(fā)油或其主要有效成分吉馬酮可以提高細(xì)胞抗氧化能力，增加血管活性物質(zhì)前列腺素I2(PGI2)和一氧化氮(NO)等生成，減少血管收縮因子血栓素B2和內(nèi)皮素1的生成；抑制炎癥因子的釋放；抑制細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能；保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等[19]。益智仁水提取物能顯著改善 D-半乳糖誘導(dǎo)的小鼠學(xué)習(xí)記憶能力減退，并能有效地提高海馬超氧化物歧化酶(SOD)活力和海馬腦蛋白含量[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療24周后，與對照組比較，治療組MoCA各項目評分及總分均提高(P<0.05)，治療組MMSE中的時間定向、即刻記憶、注意計算、短程記憶、語言復(fù)述、閱讀理解、語言理解、言語表達(dá)、圖形描述及總分均明顯升高(P<0.05)；ADL評分升高(P<0.05)；血清TC、TG、LDL-C明顯降低(P<0.05)；ABI明顯改善(P<0.05)。治療期間，治療組1例病人出現(xiàn)惡心嘔吐，對照組1例病人出現(xiàn)腹脹、口干及便秘癥狀，經(jīng)對癥處理后癥狀消失。因此，穩(wěn)消Ⅲ號方可以顯著改善腦小血管病病人的認(rèn)知功能，降低血清TG、TC、LDL-C水平，改善ABI，且安全性較高。

由于本研究的臨床樣本量相對較少，且在單中心內(nèi)完成，因此，下一步應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心循證研究，驗證其臨床療效，并對其作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步分析和探討。