超早期溶栓聯合依達拉奉對急性腦梗死病人神經功能的保護作用

張 儀，魏 欣，王 博，王 薇，楊 超

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，我國急性腦梗死發病率高居世界首位，無論是在農村還是城市，其發病率及全因死亡順位均呈顯著上升趨勢，嚴重威脅國民的生命健康[1-2]。早期診斷和治療以挽救閉塞動脈核心區周圍的可逆性缺血半暗帶是急性腦梗死治療的首要目標，從而達到控制病情進展，減輕神經功能缺損程度，改善病人預后的目的[3-5]。超早期溶栓是再通閉塞血栓，挽救可逆性半暗帶的有效方式，但臨床實踐發現，超早期溶栓依然存在血管再通率低、出血以及缺血再灌注損傷等亟待解決的問題[6]。應用神經保護劑是緩解溶栓后缺血再灌注損傷的臨床常用治療方式，依達拉奉作為一種新的神經保護劑，表現出較強的神經功能保護作用，但目前關于超早期溶栓聯合依達拉奉治療的相關研究仍較少。本研究旨在探討超早期溶栓聯合依達拉奉治療對急性腦梗死病人神經功能的保護性作用，為臨床實踐提供一定的理論基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年12月—2017年12月我院收治的急性腦梗死病人。納入標準：①參照2014版中國急性缺血性腦卒中診療指南[7]，符合其中診斷標準：急性起病；神經功能局灶性缺損，少數為全面缺損；癥狀或體征持續時間不限(影像學有責任缺血病灶)或持續24 h以上(影像學缺乏責任病灶)；排除非血管性病因；腦CT或磁共振(MRI)排除出血性腦血管病；②發病至就診時間≤3 h；③首次發病，或既往發病無嚴重后遺癥且距上次發病3個月以上。排除標準：①合并嚴重臟器功能障礙；②腦出血病史，或腦血管畸形等；③合并溶栓禁忌證；④合并凝血功能異常或出血傾向；⑤溶栓藥物過敏；⑥研究期間死亡或放棄治療、轉院等。根據以上標準共納入79例病人，隨機分為研究組(40例)與對照組(39例)。兩組臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。所有病人或其家屬均知情并簽署知情同意書，本研究獲得我院倫理委員會批準。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法 所有病人就診后詳細詢問病史，以明確病人禁忌證。兩組病人均給予吸氧、心電監護，完善血氣分析、血常規、凝血常規、肝腎功能、心肌酶、顱腦CT等檢查，調控血壓、血糖、電解質等治療。明確病人適應證并排除禁忌證后，兩組均給予阿替普酶(rt-PA，愛通立，國藥準字：S20110051)進行溶栓，具體方法為：根據病人體重，將阿替普酶按0.9 mg/kg稀釋至100 mL生理鹽水中，最大劑量為90mg，其中10%在1 min內靜脈推注，剩余部分在60 min內靜脈勻速泵入。輸注過程中密切關注病人生命體征、意識、神經功能等變化及有無過敏反應。若病人突發惡心嘔吐、頭痛、神經功能惡化、血壓高于185/110mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，或嚴重過敏反應等情況，需緊急停藥，并復查CT。溶栓結束24 h后復查顱腦CT或MRI排除新發出血后，繼續給予氯吡格雷75 mg/d與阿司匹林100 mg/d抗血小板聚集。研究組在上述基礎上增加依達拉奉(必存，國藥準字：H20031342)進行神經保護治療，依達拉奉30 mg稀釋至100 mL生理鹽水中30 min內靜脈泵入，每日2次，連續使用14 d。

1.3 觀察指標 由同一受過專業培訓的醫師于病人就診時(T0 h)、溶栓后1 h(T1 h)、溶栓后24 h(T24 h)、溶栓后7d(T7 d)及溶栓后14d(T14 d)進行Barthel指數(BI)及美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)評分。

1.4 療效評價 治療有效率=[NIHSS評分(T0 h)-NIHSS評分(T14 d)]/ NIHSS評分(T0 h)×100%，有效率90%～100%為治愈，45%～<90%為顯效，18%～<45%為有效，<18%為無效[8]。

1.5 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。計量資料采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組BI評分比較 溶栓前及溶栓后1 h，兩組BI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；溶栓后24 h、7 d及14 d，研究組BI評分均高于對照組(P均<0.05)。詳見表2。

表2 兩組BI評分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組NIHSS評分比較 溶栓前、溶栓后1 h及24 h，兩組NIHSS評分比較差異均無統計學意義(P>0.05)；溶栓后7 d、14 d，研究組NIHSS評分低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組NIHSS評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組臨床療效比較 研究組臨床療效顯著優于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較 單位：例

注：兩組臨床療效比較，χ2=8.502，P=0.037。

3 討 論

急性腦梗死多由顱內血供障礙導致腦細胞缺血缺氧，且由于腦細胞對缺血缺氧損害極為敏感，血流阻斷僅為30 s時，腦細胞代謝即發生改變，超過60 s，神經元可能會停止活動，一旦超過5 min，腦細胞便會出現不可逆性壞死，進而出現相應的神經功能缺損[9-10]。目前所有的救治手段均無法在5 min內恢復病灶核心區血供，靜脈溶栓仍是臨床救治急性腦梗死最重要的手段，其主要目的是通過再通血管，盡可能挽救核心區周圍的缺血半暗帶，此部分腦組織因側支循環的存在，仍保留大量有活性的神經元細胞，早期恢復血流，仍可逆轉部分神經功能缺損[11-12]。但即使閉塞血管恢復血供，要想獲得滿意的療效，仍需聯合多種治療措施，其中神經保護劑是最為關鍵的部分。

依達拉奉是一種強效小分子抗氧化劑和自由基清除劑，在發揮抗腦細胞凋亡和抗細胞因子的同時，還具有神經血管保護作用[13-14]。本研究結果顯示，相比于單純溶栓治療，聯合使用依達拉奉可以有效降低急性腦梗死病人NIHSS評分和BI評分，臨床療效更佳。早在其上市之初，臨床研究發現，在急性腦梗死72 h之內使用依達拉奉可有效縮小腦梗死面積，并可顯著降低病人神經功能缺損程度[15]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究結果也表明，早期(24 h內)應用依達拉奉2周，可有效降低合并糖尿病的急性腦梗死病人NIHSS評分約60%，顯著提高病人BI評分約1.7倍，還可以降低病人出血、感染、癲癇發生率及病情進展風險[16]。動物實驗研究也發現，聯合依達拉奉及阿加曲班治療可緩解鼠卒中模型神經元損傷水平，提高模型存活率[17]。缺血再灌注所引起的活性氧和鈣離子超載是溶栓后腦細胞線粒體損傷的重要因素，依達拉奉可有效減少活性氧產生及其誘導的炎癥反應，減輕鈣離子引發的線粒體損傷[18-19]；還可以抑制一氧化氮合酶介導的中性粒細胞活化及脂質過氧化產物的積聚，抑制內質網的應激反應和凋亡信號轉導等方式發揮腦保護作用[20]。此外，臨床研究發現聯合依達拉奉可增加阿替普酶溶栓病人腦血管再通率，這主要是由于依達拉奉可抑制致病血管內皮細胞損傷，促進組織纖溶酶原激活物的釋放，從而增加血管再通率[21]。

綜上所述，超早期溶栓聯合應用依達拉奉可有效保護急性腦梗死病人神經功能，療效顯著。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，且依達拉奉的使用尚存在較多問題，其應用劑量、應用時間等問題仍需進一步深入探討。