基于患者報告的運動神經元病結局評價量表的理論模型框架構建

韓奕，張斌龍，邱怡，馮路達，高穎

1北京中醫藥大學第一臨床醫學院，北京100700；2北京中醫藥大學；3中國中醫科學院廣安門醫院

運動神經元病(MND)是病因和臨床表現不同，但終點事件(上/下運動神經元的喪失)相同的進行性神經退行性疾病，其中肌萎縮側索硬化癥和進行性脊肌萎縮為最常見也是被研究最多的類型[1]。MND在疾病始發部位、進展速度、進展模式、病理機制及基因表型等許多方面具有異質性[2]，這都使得疾病進展的測量復雜化。現代醫學對MND的治療方法有限，FDA批準的2種藥物(依達拉奉和利魯唑)都無法阻止或逆轉MND進展，且僅對早期患者獲益。目前，國內外學者關注的焦點仍是為MND尋找其他潛在治療方案[3];而近半個世紀50多項MND相關研究均以失敗告終[4]，提示我們缺少MND早期診斷及有效且便利的臨床評價手段仍是限制臨床研究的關鍵。患者報告的臨床結局(PRO)[5]是從患者角度出發，反映疾病對其健康狀況、功能狀態及社會關系的影響，可以用于評估患者的主觀感受、自覺癥狀以及與治療措施密切相關的患者滿意度[6, 7]。對于MND患者來說，逐漸喪失運動功能、語言功能、吞咽功能等都對其日常生活造成了極大的困擾，所以良好的生活質量是絕大數患者所追求的，這與PRO測量的核心內容一致。且多項研究證實，MND患者的疾病進展與患者情緒狀態相關[8]。為此，本研究由MND相關腦病科專家、臨床醫師等組成研究小組，遵循FDA發布的PRO量表的研制說明，在中醫理論指導下進行MND-PRO理論模型構建，形成量表的測量概念框架。

1 資料與方法

1.1 文獻調研 制定MND臨床研究相關檢索策略，以MND為研究對象，使用國內外數據庫進行MND相關檢索。檢索后由2位研究者背靠背對研究類型、研究方向、研究質量進行人工篩選，并對篩選后文獻中出現的MND相關癥狀用語進行提取，形成MND臨床癥狀采集信息表。共檢索到MND的5個結局評價量表，包括(改良)Norris量表、Appel量表、ALSFRS-R量表[9]、ALS自我評估問卷[10](ALSAQ-40)、SIPALS-19量表(SIPALS-19)。對上述量表測量結構、領域、條目描述方法、條目選項設立等多方面進行綜合分析，其中Norris量表、Appel量表、ALSFRS-R量表僅包含MND功能領域，ALSAQ-40包含功能及心理領域，SIPALS-19僅包含心理領域。臨床測評中發現，ALSAQ-40、SIPALS-19因并非基于中國的語言及文化背景制作，其某些條目描述過于直接，MND患者經常拒絕回答，有必要形成具有中國語言文化特色，對MND功能、心理及社會領域合并進行評價，便于臨床操作的MND-PRO量表。

1.2 回顧性病例分析 采集2011～2016年北京中醫藥大學東直門醫院門診及病房就診的MND患者451例次進行回顧性分析。使用Access建立數據庫，按照文獻調研形成的運動神經元病臨床癥狀信息采集表將無癥狀設為(0)、有癥狀設為(1)，由2人獨立錄入數據，并進行主成分分析、層次聚類分析和關聯規則分析。

1.2.1 主成分分析 從變量間的相互關系入手，將變量按照相關性進行重新組合，根據實際篩選出較少的可代表數據特征的綜合變量。主成分分析的可行性由KMO(Kaiser-Meyer-Olkin)檢驗值判定，當KMO值接近1，意味著變量間的相關性越強，原有變量越適合作因子分析。癥狀出現頻率大于10%、5%時，所得KMO值分別為0.614、0.601，介于0.5～0.7之間，均可進行主成分因子分析，但內部相關性不高。結合臨床，癥狀出現頻率大于10%的癥狀均為MND的主要臨床表現，癥狀出現頻率大于5%小于10%的癥狀為MND的次要臨床表現。MND癥狀的主成分分析結果見表1、表2。

表1 患者癥狀頻率大于10%的主成分分析

表2 患者癥狀頻率大于5%小于10%的主成分分析

1.2.2 層次聚類分析 在本研究中將主成分分析后獲得的MND癥狀進行層次聚類分析，并結合中醫理論，根據臨床意義選取代表性指標以簡化癥狀組合。聚類分析將MND的癥狀分為五類。第一類癥候群為咀嚼無力、流涎、舌肌萎縮纖顫、吞咽困難等，可概括為MND球部受累癥狀表現；第二類癥候群為肌肉跳動、肌肉無力、肌肉萎縮，可概括為MND肢體肌肉癥狀；第三類為氣短、體倦乏力、神疲懶言，可概括為中醫理論中對MND的病因病機為脾、腎、肝三臟虛損認識的癥狀化體現，而其跟肢體肌肉癥狀總屬于一個層次聚類維度，提示我們脾、腎、肝三臟虛損、中氣不足是MND的核心病機；第四類為食少納呆、睡后易醒、失眠、咳嗽咯痰、排便無力等，可理解為MND全身癥候群；第五類為心煩、易恐、焦慮等，可理解為MND心理精神癥狀的體現。而肌肉拘急、肌肉疼痛雖然總屬于全身癥狀群，但因其跟肢體肌肉癥狀的緊密聯系的復雜性，故在此不將其進行分類。層次聚類分析-pearson相關系數下MND癥狀的樹狀圖見圖1。

圖1 MND層次聚類樹狀圖

1.2.3 關聯規則分析 關聯規則分析首先在數據集中篩選出高頻項目，即支持率高的項目(本研究選用支持率>20%)，并在高頻項目組中對項目間的交互關系進行分析，即置信度(本研究選用置信度>10%)。對于MND癥狀的關聯分析，得到關聯性較高的癥狀(見表3)，顯示MND中交互關系較強的癥狀主要為球部癥狀(飲水嗆咳、吞咽困難、言語不利)和肌肉癥狀(肌肉無力、肌肉萎縮、肌肉跳動)；而兩類癥狀均與失眠關聯度較高。

1.2.4 統計學方法 主成分分析、層次聚類分析使用SPSS 23.0軟件；關聯規則分析、基于Apriori算法使用SPSS celementine 12.0進行分析。

2 結果

2.1 MND-PRO癥狀模型框架 通過MND臨床癥狀的統計分析，總結出MND關鍵癥狀主要分為核心領域(包括肢體肌肉癥狀和球部癥狀)、全身領域(包括脾、腎、肝三臟受損的癥狀表現)及情緒改變，這與運動神經元病存在肢體起病及球部起病的臨床特點相吻合，也與中醫對MND的認識相吻合(見圖2)。

2.2 MND-PRO心理、社會相關領域框架 綜合相關量表、患者日記及患者訪談發現患者除運動神經元病的核心癥狀以外，常出現的心理相關指標有心煩、抑郁、焦慮、失去治療渴望、日常生活被動、過分擔憂疾病結局等；社會相關指標主要為社會活動參與感下降、與家人的關系及興趣愛好的喪失等。

圖2 MND-PRO主要癥狀框架

2.3 MND-PRO理論框架 遵循PRO量表測量內容，在軀體、心理、情緒健康三大基本維度的基礎上，建立了基于患者報告的運動神經元病結局評價量表的理論框架(圖3)；并根據中國的語言及文化背景，結合MND癥狀的演化進展過程中的特點，對癥狀條目進行描述及細化。

圖3 MND-PRO量表理論框架

3 討論

MND雖為罕少見病，但隨著人口老齡化的進程，近年來的患病率有所增加[1]。目前，MND病理機制未明，且缺乏有效的診斷機制，患者在疾病早期易被誤診。MND也缺少有效的干預手段，護理[11]仍是目前最佳干預方式，但綜合物理治療師、語言治療師、呼吸專家、營養師、胃腸病學專家、社會工作者、家庭醫生、神經學家和康復專家組成的多學科團隊共同護理時，才能獲得最大化的干預效果。而如此干預對于MND患者及其家庭也會產生巨大的經濟負擔和精神壓力[12]。因此，建立早期診斷MND的方法及探尋更有效的干預方法仍為MND研究的重點。

現存的MND評價方法主要為臨床指標、現代輔助診斷技術以及量表，其中臨床指標如生存狀態、肌肉力量、呼吸功能等只能評價患者在某一方面的臨床情況。現代技術如運動單位數目估計、軸突興奮性、經顱磁刺激技術、核磁成像技術等雖然可以客觀地展示患者的損傷機理，但尚缺乏統一的評價標準。量表仍是臨床研究中運用最廣泛的評價手段，可以對患者的整體狀態進行評估，并提供量化信息，能直觀且客觀地評價疾病進展，且便于進行大數據的統計分析。目前MND領域已經開發了許多功能評價量表，但近年來運用項目反應理論對現存量表進行分析后發現，現存量表的維度及條目設置存在一定的問題，需要進行修正及進一步的信度效度檢驗[13]。其次，因MND患者隨著疾病進展逐漸出現癱瘓、喪失語言及飲食功能障礙，對患者身心造成極大困擾，因此結合PRO理念開發綜合評價患者多維癥狀的量表，特別是具有中國語言及文化特色的量表具有重要意義。

本研究根植于中醫臨床問診提取的臨床資料，記錄的臨床癥狀主要與患者主觀感受相關。結合中醫對MND脾、腎、肝三臟虛損[14, 15]為其核心病機、濕濁中阻為重要致病及演變因素、虛風內動是疾病進展的重要環節的病因病機思考以及扶正驅邪祛毒、表里兼顧的整體論治的思路[16, 17]，將中醫的臨床診治思路通過量表和癥狀群的形式與PRO以患者感受為核心的理念相結合；運用主成分分析、層次聚類分析及關聯分析等大數據分析方法，確立了與MND密切相關的癥狀群，確定了MND關鍵癥狀為核心癥狀與全身癥狀的框架；綜合國際通用的生活質量量表、MND患者訪談與患者日記，明確了基于患者報告的運動神經元病結局評價量表的理論框架為核心癥狀領域、全身癥狀領域、心理精神癥狀領域與社會關系領域，為接下來形成量表條目池、篩選條目做好了前期工作，又可將病例分析的結果作為條目篩選的依據。研究遵循心理學量表研制規范以及FDA發布的PRO研制說明，結合中醫學理論和MND的臨床癥狀特點，形成了量表評測內容的模式化及可視化，此研究結果為該量表的形成奠定了良好的基礎。但是，各領域劃分是否適合臨床評測，仍需在量表的條目篩選及考評中進一步評價。