自身免疫性胰腺炎患者血清IgG4變化及其臨床意義研究①

黃茂娟 王亞萍 莊偉煌

(福建醫科大學附屬第二醫院檢驗科，泉州 362000)

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種由自身免疫介導的特殊類型的慢性胰腺炎[1]。1型AIP是IgG4相關疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)在胰腺的局部表現[2]，常伴有胰腺外表現，如硬化性膽管炎、涎腺炎、淚腺炎、腹膜后纖維化、淋巴結病、間質性肺炎及腎小管間質性腎炎等[3]，糖皮質激素療效顯著，但常復發[4,5]。及早、正確地估計病情和預測復發有助于分層治療，最終可改善預后，但目前AIP復發的危險因素仍不完全明確[6]。血清IgG4水平測定已被廣泛用于AIP及IgG4-RD的早期診斷和鑒別診斷[7,8]，但在病情判斷中的應用鮮有報道，且在療效監測、復發預測和預后中的價值證據尚不確切[9]。本研究回顧性分析31例AIP患者血清IgG4水平的動態變化及其與病情、療效、復發、預后之間的關系，以期為臨床估計病情、治療監測、預測復發和判斷預后提供便捷實用的實驗室指標。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 回顧性分析2015年1月至2018年1月在福建醫科大學附屬第二醫院接受診治的31例AIP患者臨床資料。其中男性24例(77.4%)，女性7例(22.6%)，男∶女=3.4∶1，中位年齡63(46，78)歲。

1.1.2診斷標準 AIP的診斷符合2010年國際胰腺病學協會制訂的《1型AIP診斷標準共識》(ICDC)[10]：①MRI或CT表現胰腺彌漫增大伴延遲增強(1級)、節段性或局灶性增大伴延遲增強(2級)；②胰管造影可見不伴近端擴張的長段或多發主胰管狹窄(1級)、不伴近端擴張的節段性或局灶性主胰管狹窄(2級)；③血清IgG4>1.35 g/L；④其他器官受累；⑤胰腺組織學至少有3條典型表現(1級)、任意2條典型表現(2級)；⑥激素治療胰腺或胰腺外病變的影像學表現在2周內緩解或改善。有1級影像學標準，加任意1條非影像學標準即可診斷為1型AIP；若2級影像學表現，則需要2條以上非影像學標準，或結合組織學或激素療效才可確診為1型AIP(局灶性病變須注意排除胰腺癌)。依據有無梗阻性黃疸、腹痛、腰背痛、體重減輕表現，AIP患者分為有癥狀者和無癥狀者。

1.1.3治療效果判定標準 臨床癥狀體征緩解，實驗室檢查基本正常，且影像學提示腫大臟器恢復正常，判為臨床緩解；臨床表現、實驗室和影像學檢查明顯好轉(較治療前改善≥50%)，判為臨床改善。將臨床緩解、臨床改善設為治療有效，達不到上述情況設為治療無效。

1.1.4實驗材料 BNIL特定蛋白分析儀(德國西門子公司)及配套產品。

1.2方法 清晨空腹采3 ml靜脈血加入真空分離膠促凝管中，靜置30 min，3 000 r/min離心20 min，分離出血清(無溶血、脂血)，置2～8℃保存待檢。采用速率散射比濁法定量測定IgG4濃度。按說明書由專人操作。血清IgG4濃度正常值為0.03～2.0 g/L。

2 結果

2.1AIP患者病情程度與治療前血清IgG4水平的關系 有癥狀的AIP患者血清IgG4水平明顯高于無癥狀的AIP患者，差異有統計學意義(P<0.01)。胰腺彌漫性腫大的AIP患者血清IgG4水平明顯高于節段性或局灶性腫大的AIP患者，差異有統計學意義(P<0.05)。合并胰腺外器官受累的AIP患者血清IgG4水平明顯高于單純胰腺受累的AIP患者，并且胰腺外受累器官種數越多，血清IgG4水平越高，差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.2AIP患者療效評價與血清IgG4水平的關系 治療有效組和治療無效組AIP患者治療前血清IgG4水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療有效組AIP患者治療后血清IgG4水平較治療前明顯降低(P<0.01)，但治療無效組AIP患者治療前后血清IgG4水平變化不明顯(P>0.05)，且治療后治療有效組血清IgG4水平明顯低于治療無效組(P<0.05)，見表2。

AIP患者血清IgG4水平、胰腺CT影像學形態與胰腺外受累器官CT影像學形態變化趨勢三者之間的一致性如表3所示，經檢驗分析發現：血清IgG4水平與胰腺CT影像學形態變化趨勢之間具有較好的一致性(P=0.508)，血清IgG4水平與胰腺外受累器官CT影像學形態變化趨勢之間也具有較好的一致性(P=0.727)，而胰腺與胰腺外受累器官CT影像學形態變化趨勢之間一致性差(P=0.039)。

Clinical characteristicsPatientsIgG4 level before treatmentt/FPWith or without symptoms3110.44±6.285.988<0.001Yes2512.01±5.96No63.92±1.56CT/MRI imaging of pancreas2.1640.039Diffuse enlargement2011.92±6.95Focal/segmental enlargement117.76±3.76Number of organs involved28.06<0.001Simple pancreatic involvement115.06±2.34Two kinds of organ involvement88.98±3.34Three kinds of organ involvement713.46±4.36≥4 organs involved520.40±3.17

GroupsnIgG4 level before treatmentIgG4 level after treatmenttPTherapeutic effective group2610.74±6.621.47±0.767.796<0.001Therapeutic ineffective group58.89±4.289.47±4.91-1.1860.301t0.8-3.636P0.4460.022

表3 AIP患者血清IgG4水平與胰腺炎及受累器官CT影像學形態變化趨勢的一致性(例)

Tab.3 Consistency between serum IgG4 level and morphological changes of CT imaging of pancreas and involved organs in patients with AIP(n)

IndicatorsConsistentBetterNo improvementInconsistentConsistencycheck PIgG4 level and morphology of pancreas20290.508IgG4 level and morphology of extrapancreatic involved organs21280.727Morphology of pancreas and extrapancreatic involved organs163120.039

表4 AIP患者血清IgG4水平與1年、2年、3年復發率和3年生存率的單因素分析結果

Tab.4 Univariate analysis of serum IgG4 level and 1-,2-,3-year recurrence rate and 3-year survival rate in patients with AIP

Indicators1-yearrecurrence rate(%)χ2P2-yearrecurrence rate(%)χ2P3-yearrecurrence rate(%)χ2P3-yearsurvival rate(%)χ2PIgG4 level before treatment(g/L)6.220 0.03310.559 0.004 7.917 0.0135.442 0.049 ≤8.08.325.0 58.3100.0 >8.0,≤2033.380.0 100.0 80.0 >2075.0 100.0 100.0 50.0 Decrease of IgG4 level before and after treatment6.8540.0238.7270.01112.997<0.00114.958<0.001<50%71.4100.0 100.0 28.650%-90%18.762.5100.0 100.0 ≥90%12.525.0 37.5100.0 IgG4 level after treatment(g/L)1.4620.3854.0710.1010.2361.000 Normal22.750.0 81.886.40.3480.613Unnormal44.488.988.977.8

2.3AIP患者復發和預后與血清IgG4水平的關系 AIP患者激素治療后1年復發率、2年復發率、3年復發率和3年生存率與治療前血清IgG4水平及治療前后IgG4下降幅度顯著相關(P均<0.05)，但與治療結束時血清IgG4水平無關(P均>0.05)，見表4。

3 討論

AIP患者受累器官組織中可見大量IgG4陽性漿細胞浸潤，且血清IgG4水平升高，但目前IgG4在AIP發病機制中的作用尚不清楚[11]。現認為，AIP患者對未知觸發因素發生繼發性反應，引起大量的IgG4陽性漿細胞持續浸潤，而這些IgG4陽性漿細胞可以向血液中持續、大量分泌IgG4，造成AIP患者血清IgG4水平升高[12]。因此，血清IgG4升高作為AIP的特征性表現[13]，其動態變化反映了受累器官組織中IgG4陽性漿細胞浸潤程度的動態改變，可作為AIP早期診斷、鑒別診斷、病情輕重、療效監測、預測復發和判斷預后的重要指標。目前不同研究報道AIP中血清IgG4敏感性為50%～90%[14,15]。本研究結果中31例AIP患者血清IgG4水平均明顯升高，敏感性達100%，考慮與本研究中AIP患者均屬于1型AIP有關。

血清IgG4水平反映了體液免疫系統活性，可以用來評估異常體液免疫狀態與胰腺及胰腺外器官組織炎癥嚴重程度間的相互關系[16]。本研究結果顯示，治療前血清IgG4水平與AIP患者有無梗阻性黃疸、腹痛、腰背痛、體重減輕等癥狀、胰腺病變程度、胰腺外器官組織受累程度有關，且胰腺病變及胰腺外器官組織受累程度越重，血清IgG4水平越高。這表明IgG4水平不僅是AIP重要的血清標志物，還可以推測其疾病嚴重程度，為制訂AIP及IgG4-RD治療策略提供參考依據。

本研究結果表明，激素治療有效的AIP患者血清IgG4水平呈下降趨勢。這提示血清IgG4水平與受累器官組織中淋巴細胞、漿細胞浸潤程度密切相關，當激素治療有效，免疫細胞浸潤程度降低時，血清IgG4水平下降[17]。目前ICDC中對激素治療效果的評價主要是依據影像學檢查[18]。本研究結果顯示，血清IgG4水平與胰腺CT影像學形態變化和胰腺外受累器官CT影像學形態變化趨勢一致性較好，但胰腺與胰腺外受累器官CT影像學形態變化趨勢一致性差，這說明血清IgG4水平變化符合胰腺和胰腺外受累器官CT影像學形態變化趨勢，可以作為AIP及IgG4-RD療效監測的指標。但胰腺與胰腺外受累器官CT影像學形態變化趨勢并不完全一致，其可能原因有：①AIP胰腺與胰腺外受累器官的發病時間和病變程度常不平行；②當病情變化時受累器官的CT影像學形態變化相對緩慢，存在一定的滯后性。

已有文獻報道，治療前血清IgG4水平和激素治療后血清IgG4水平未降與復發相關[19]。激素治療1年、2年、3年總復發率分別為56%、76%和92%[20,21]。本研究31例AIP患者經激素治療1年、2年、3年總復發率分別是30%、61%和84%，與文獻報道相似，并且治療前血清IgG4水平和激素治療前后IgG4下降幅度與1年、2年、3年復發率和3年生存率顯著相關。治療前血清IgG4>8.0 g/L、治療前后IgG4下降幅度<50%是AIP復發的危險因素和預后不良的標志。因為激素治療前后IgG4水平下降程度代表了AIP患者對激素初次治療的反應，所以其臨床意義可能更大。對治療前后IgG4水平下降幅度<50%者是否需要更改免疫調節治療方案值得探討。理論上，治療結束時血清IgG4水平在一定程度上代表了治療的徹底性，應該能間接預測復發和反映預后，但本研究未發現治療結束時血清IgG4水平與1年、2年、3年復發率和3年生存率相關，其原因尚不清楚，可能與AIP患者常合并有多個胰腺外器官組織受累，病灶變化不同步有關。

綜上所述，AIP患者血清IgG4水平與病情、療效、復發和預后密切相關。動態監測血清IgG4水平變化，有助于AIP患者的病情觀察、療效監測、復發預測和預后判斷，值得推廣應用。但因本研究系回顧性研究，且樣本量較少，收集的病例均是1型AIP患者，將來還需要大樣本、多中心的前瞻性臨床研究來進一步證實，并且還需要結合臨床、病理學、影像學指標的聯合檢測來進一步提高判斷效能和預測價值。