先天性甲狀腺功能低下癥的發病與轉歸的圍產因素分析

馬文娜

(臨沂市婦女兒童醫院兒童保健科，山東 臨沂276000)

先天性甲狀腺功能低下癥(congenital hypothyroidism，CH)是兒童時期最常見的一種內分泌疾病，表現為新生兒體內甲狀腺素不足，是導致小兒智力發育障礙最常見原因之一，還常導致患兒的神經發育和體格發育遲緩。原發性CH常見的病因主要是甲狀腺生長發育不良，包括甲狀腺異位或缺如，甲狀腺發育不全；另外部分原因是甲狀腺激素的合成、分泌、利用的障礙，包括腦發育不全導致的促甲狀腺素分泌障礙以及與甲狀腺激素分泌相關的基因變異。由于CH在早期的癥狀不明顯且不易察覺，一旦治療不及時，其智力和神經損害將是不可逆的。在新生兒篩查中加入TSH的檢測后，每年在新生兒中的CH檢出率大約為1∶1 600～4 000[1]。鑒于每年的CH檢出率還在上升，探究CH發病的危險因素對于降低CH發病率是至關重要的。以往有研究分析了不同胎齡及出生體重的新生兒CH發生率的差異，但影響CH發病的相關因素仍沒有相對完善及明確的結論。

CH可以根據臨床進程分為暫時性CH(transient CH，TCH)和永久性CH(permanent CH，PCH)。TCH患者往往是在早期出現甲狀腺激素缺乏，后期會趨于正常。而PCH患者的甲狀腺激素缺乏會一直存在，需要終生治療[2]。早期區分TCH可以避免不必要的長期藥物治療，并且可以改善患兒的預后及減輕家長的心理負擔。

因此，本次研究主要通過分析CH患兒及其母親的臨床變量，進一步明確CH發病的危險因素。并且通過比較TCH和PCH患兒的臨床變量，尋找可以評估和預測CH病程和結局的預測因素。

1資料與方法

1.1一般資料

此次研究共收集了2014年1月至2018年6月在臨沂市婦女兒童醫院篩查并進一步診斷和治療的130例CH患兒的病例資料作為病例組，并在同一時間段內隨機選取130例甲狀腺功能正常的新生兒資料作為對照組。所有研究對象的監護人均知情本研究內容，且自愿參與調查。本次研究觀察指標主要包括新生兒的性別，出生時胎齡，出生體重，胎數以及其他出生缺陷(畸形，胎兒窘迫，新生兒感染，腦癱及顱腦損傷)；新生兒母親的妊娠年齡，生殖史，妊娠期疾病及妊娠合并疾病。

1.2篩查及診斷方法

CH的篩查是通過標準的新生兒足跟血干血濾紙片檢測促甲狀腺素(TSH)水平，若TSH>16 μIU/mL則確定為篩查陽性，并召回復查甲狀腺功能。甲狀腺功能檢測主要是檢測血清中TSH、游離甲狀腺素(FT4)及游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)的水平。若TSH水平增高且FT4水平降低則診斷為CH。

1.3 CH患兒的隨訪及治療

本次研究總體時間超過4年，對于130例CH患兒進行定期隨訪直至患兒3歲左右，在此過程中有10例患兒失訪。所有診斷明確的CH患兒都進行了口服左旋甲狀腺素鈉的藥物治療，并根據定期復查結果調整藥物用量。所有患兒在正規治療3年后結合超聲和服藥情況停藥，在停藥至少四周后進行甲狀腺功能的重新評估并進行甲狀腺B超檢查。如檢查提示甲狀腺功能正常且甲狀腺發育正常，則可診斷為TCH；如在無服用左甲狀腺素鈉的情況下不能維持正常激素水平，且甲狀腺發育異常則可診斷為PCH，需要持續的甲狀腺素替代療法。

1.4統計學方法

2結果

2.1一般情況

本次研究共篩選了130例CH患兒，并篩選了130例甲狀腺功能正常的新生兒作為對照。所有CH患兒均通過甲狀腺功能檢測做出診斷。在總共260例研究對象中，男性117名，女性143名；早產兒(≤37周)32名，過期產兒(≥41周)19名；低出生體重兒(≤2 500g)20名，巨大兒(≥4 000g)25名；多胎12名，且均為雙胞胎；有其他出生缺陷者15名。在對130例CH患兒進行的隨訪過程中，共有10例病例失訪，故不參與本研究的第二部分。在120例隨訪資料完整的CH病例中，有55例(45.83%)被診斷為TCH，65例(54.17%)被診斷為PCH。

2.2 CH發病危險因素的單因素分析

病例組中女性、早產兒、低出生體重兒、多胎及伴有其他出生缺陷者的比例高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。同時，病例組新生兒母親中高齡產婦，伴有妊娠期高血壓、糖尿病者及妊娠期合并甲狀腺疾病的比例高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 CH發病危險因素的多因素分析

對單因素中有統計學意義的變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示早產兒、低出生體重兒、伴有其他出生缺陷，以及妊娠期高血壓、糖尿病、妊娠期合并甲狀腺疾病是新生兒CH發病的危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 CH發病的相關變量的單因素分析Table 1 Univariate analysis of related variables of CH

2.4 TCH和PCH轉歸的危險因素分析

PCH在第3年的左甲狀腺素用藥量高于TCH組，差異具有統計學意義(t=13.66，P<0.05)。見表3。

表2 CH發病的相關變量的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multifactorial logistic regression analysis of related variables of CH

表3 TCH和PCH相關變量的單因素分析Table 3 Univariate analysis of related variables of TCH and PCH

3討論

3.1 CH危險因素的探討

CH是引起智力發育遲緩的重要原因之一，由于可靠高效的篩查體系的建立，大多數CH患兒能夠得到早期的診斷和治療。然而，CH在全世界每年的發病率仍然在呈上升趨勢，因此去探究CH發病的病因及危險因素，進一步尋找防治措施則尤為重要，鑒別相關的危險因素有助于減少患病率及防治其造成的嚴重后果。在本次研究中，我們通過對比CH患兒與正常新生兒的各臨床因素，證實了女性、早產、低出生體重、多胎、伴有其他出生缺陷，以及其母親高齡妊娠、伴有妊娠期糖尿病、高血壓、妊娠合并甲狀腺疾病均與新生兒的CH發病有關，且早產兒、低出生體重兒、伴有其他出生缺陷，以及妊娠期高血壓、糖尿病、妊娠期合并甲狀腺疾病都是CH發病的危險因素。這與以往國內外的研究結論基本一致[3]。CH是一種具有多種潛在病因的異質性疾病。其中，女性比例高是CH的一個流行病學特征，但是其中的原因尚且不清楚。而新生兒早產、低出生體重、多胎及伴有其他出生缺陷等幾方面本身在發生率上就具有一定聯系，通常會同時存在，可導致新生兒的腦發育或者甲狀腺發育不全，即下丘腦-垂體-甲狀腺抽發育不成熟，進而導致CH的發生[1]。另外，在本次研究中發現過期產與CH發病并不具有相關性，然而一些研究者卻在研究中發現過期產是新生兒發生CH的危險因素，可能的原因為胎兒甲狀腺功能的減低會誘導孕期增加，增加過期妊娠的幾率，而過期妊娠又容易引發宮內窘迫，出生窒息，缺血缺氧性腦病，反過來會影響甲狀腺功能，因此，在這種情況發生時應適時終止妊娠[4]。

眾所周知妊娠期糖尿病會嚴重影響胎兒的發育，導致新生兒的各種發病率增加，其中就包括新生兒CH風險的增加。以往就有國外研究報道稱在小鼠模型中，母體妊娠期糖尿病對小鼠體內的甲狀腺素的水平有下調的影響，但是其中的機制仍然沒有得到很好的解釋[5]。而年齡過高及妊娠期高血壓的產婦，各項生理機能下降，各方面代償能力不足，從而會影響胎兒的氧氣和各種營養攝取，導致CH的發病率增加。此外，另有一項前瞻性研究報道稱產婦孕期的TSH水平跟新生兒TSH水平具有較強的正相關性[6]，這也證實了本次的研究結果，即妊娠期合并甲狀腺疾病會增加新生兒CH的發病率。其中可能有多種不同的原因，例如母親孕期的碘攝入的量也決定著胎兒碘的攝入量；母親孕期患免疫性甲狀腺炎時體內所產生的受體抗體也會通過胎盤進入胎兒體內，影響新生兒的甲狀腺素功能。因此，積極對孕婦在圍產期開展個體化護理，有效調控各項生理指標及營養狀態，對于降低胎兒CH的發病率意義重大。

3.2 TCH和PCH轉歸危險因素的探討

統計表明全球TCH的發病率大約占總CH發病率的1～50%，歐美國家的TCH在總CH中所占的比例相對較高，此次研究數據顯示在我們的研究對象中TCH占總CH的45.8%。這種差異性可能是由于不同的環境，基因，免疫及種族所造成的[7]。積極尋找可以評估和預測CH病程和轉歸的臨床變量有助于早期診斷和治療。在本次研究中，經過對比分析TCH和PCH兩組的各臨床變量后，發現患兒在第3年的左甲狀腺素用藥量平均值高于TCH組，可以作為PCH轉歸的危險因素。以往的一些研究中也得出過相似的結論。例如Messina等人報道稱TCH和PCH組的需藥量之間存在明顯的差異，且在第1、2、3年時左甲狀腺素劑量分別小于2.70，2.70和2.05即可以預測TCH的診斷[2]。另外，Ⅱ Soon Park等人的研究也證實了PCH患者在治療前的TSH水平明顯高于TCH患者[8]。綜上所述，治療前的TSH水平及治療過程中左甲狀腺素用藥量具有可以幫助預測TCH和PCH轉歸的潛力。

此次的研究結果顯示與母親相關的因素在兩組中的差異雖然沒有統計學意義，但相較而言，其陽性因素在TCH組中所占的比例較高，尤其是妊娠合并甲狀腺疾病。這些發現與TCH的特征是相一致的，即短暫性的甲狀腺功能減退可能多是由于甲狀腺素的生物合成和對外部碘供應變化方面的適應上暫時性的不成熟所致。孕婦體內的甲狀腺素水平及碘的含量也會直接影響胎兒體內的甲狀腺素水平和碘的含量。因此，新生兒在系統的藥物治療后，甲狀腺功能大多可以逐漸恢復正常。

3.3 本次研究的局限性

樣本量較小且為是回顧性設計是本次研究的首要局限性，這會使得研究結果易受某些干擾因素的影響，從而使研究結果的可靠性降低。我們通過以普通人群為基礎的病例-對照研究的方式來選擇研究對象，以減少樣本在選擇上的偏差，但是得出的人口統計學數據與總體人口統計學數據仍然略有偏差。然而需要強調的是此次研究對這些新生兒的管理和隨訪是統一的，包括篩查及診斷的評估，臨床左甲狀腺素藥物的用藥量及調整，使我們的分析結果具有一定的預測價值。