走出誤區(qū)，讓左旋多巴發(fā)揮最佳療效

前不久碰到一位患有帕金森病的老年患者，步行遲緩，雙手震顫得也很厲害，連獨立吃飯都很困難，但是他卻一直沒有接受藥物治療。問及原因，他說自己曾看到其他的帕金森病患者，服用左旋多巴幾年，效果越吃越差，想著推遲用藥或許能預防療效減退的問題，便打算等自己實在堅持不住了再用藥。除了擔心療效，還有些患者認為帕金森病是一種“老年病”，年齡大了都會有，即使吃藥也不能阻止病情發(fā)展，吃藥還得擔心副作用，因而拒絕用藥。正是這些對藥物認識的誤區(qū)，不少患者拒絕用藥，反而耽誤了疾病的治療。

衰老只是帕金森病的危險因素之一

帕金森病（PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以老年人多見，平均發(fā)病年齡為60歲左右，40歲以下起病的青年帕金森病較少見。我國65歲以上人群帕金森病的患病率大約是1.7%。大部分患者為散發(fā)病例，僅有不到10%的患者有家族史。其典型癥狀是在靜止時會發(fā)生不由自主的震顫動作，除此之外，還有運動遲緩、肌強直、平衡障礙等運動癥狀，可伴有抑郁、便秘、嗅覺失靈、睡眠障礙、自主神經(jīng)障礙以及精神和自我認知障礙等非運動癥狀。

帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（DA）能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡過程。帕金森病多在60歲以上發(fā)病，且其發(fā)病率和患病率均隨年齡的增高而增加，這提示衰老與發(fā)病有關。資料表明，隨年齡增長，正常成年人腦內黑質多巴胺能神經(jīng)元會漸進性減少，從而導致帕金森病震顫麻痹的癥狀出現(xiàn)。而且隨著時間的推移，癥狀還會漸進性的加重。但65歲以上老年人中帕金森病的患病率并不高，因此，年齡老化只是帕金森病發(fā)病的危險因素之一。

口服多巴胺不能透過血腦屏障

多巴胺是一種神經(jīng)遞質，是大腦指揮身體其他部分運動的啟動信號。既然帕金森病是大腦中缺少多巴胺而產生的，那么只要給大腦補充足夠的多巴胺，不就可以緩解癥狀了？

理想很美好，現(xiàn)實很殘酷。人的血液與大腦之間有一層“血腦屏障”，直接口服多巴胺難以穿過這層屏障，也就無法產生作用。另外，許多外周的組織和臟器都有多巴胺受體，如果直接口服或肌肉注射多巴胺，將導致許多患者都不能忍受的副作用。而左旋多巴是多巴胺的前體藥物，口服左旋多巴片劑一般在胃內崩解溶化，再排到十二指腸，然后到達小腸，在小腸上端吸收入血，很少一部分左旋多巴最終能夠通過“血腦屏障”進入腦，被黑質神經(jīng)細胞或其他神經(jīng)細胞攝取，在多巴脫羧酶的作用下，脫去一個羧基，變成多巴胺，從而起到補充腦內多巴胺，減輕帕金森病癥狀的作用。

左旋多巴的不良反應包括：服藥早期可能出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或腹部不適等，這是左旋多巴生成的多巴胺刺激延髓催吐化學感受區(qū)所致。經(jīng)過連續(xù)用藥后可以耐受，胃腸反應也會明顯減少和逐漸消失。偶見消化性潰瘍、出血或是穿孔。部分患者（約30%）會出現(xiàn)原因不明的體位性低血壓，引起頭暈，隨著持續(xù)用藥而減輕。由于多巴胺可興奮心臟，還可能引起心律失常。

左旋多巴應用4誤區(qū)

簡單介紹了帕金森病和左旋多巴的背景資料之后，我們一起來看應用左旋多巴時存在的常見誤區(qū)。

誤區(qū)一：診斷為帕金森，應用左旋多巴卻無效

左旋多巴制劑是治療帕金森最有效的藥物，但臨床常有患者表示，服藥后并沒有效果。這是怎么回事呢？

1.診斷不明：除了帕金森病，臨床另有一類并非單純由于大腦“黑質”神經(jīng)元變性、壞死而缺乏多巴胺遞質，而是由于其他原因（如腦血管病）引起帕金森病相似癥狀的疾病，稱為帕金森綜合征。帕金森綜合征包括繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征和遺傳變性型帕金森綜合征。據(jù)統(tǒng)計，在有帕金森病表現(xiàn)的患者中，大約40%的患者在服用左旋多巴類藥物后沒有明確的療效。對無效的患者，要考慮是帕金森綜合征而非帕金森病，需要進一步做系統(tǒng)的檢查，分析是哪一類帕金森綜合征。如果是此類患者，單純應用左旋多巴治療而無效，這并不奇怪。因為此類患者除了有帕金森病樣的癥狀，還合并有其他眾多的神經(jīng)癥狀，單純應用左旋多巴來補充多巴胺遞質的治療，當然不能獲得滿意的效果。

2.劑量不夠：有一部分抱怨服用左旋多巴類藥物無效的患者，實際上是服藥劑量不夠造成的。帕金森病患者的用藥強調個體化，根據(jù)患者的病情、年齡、職業(yè)及經(jīng)濟條件等因素采用最佳的治療方案，建議從小劑量開始逐漸加量。但部分患者有“左旋多巴恐懼癥”，在應該服藥的時候勉強服藥，在應該加量時不愿增加必要的劑量。雖然服用了左旋多巴類藥物，但沒有達到有效劑量，所以無效或者效果差、不滿意。此外，藥物的療效還與患者對左旋多巴的敏感性有關，本質上受到多巴胺受體的影響。有時患者服用左旋多巴類藥物的劑量并不小，但由于受到胃腸道功能和飲食的影響，沒有充分吸收，也會造成療效不好或者無效。

3.癥狀不符：這又涉及到應用左旋多巴的另一個誤區(qū)——左旋多巴能治療帕金森病的所有癥狀。實際上，帕金森病患者的癥狀不同，左旋多巴的療效表現(xiàn)也不同：左旋多巴對肌肉僵直和運動困難療效較好，對肌肉震顫療效欠佳，對便秘、嗅覺失靈、情緒障礙、自我認知障礙等非運動癥狀療效有限。

4.時候未到：服用左旋多巴并不是“藥到病除”，而是需要一個緩慢的起效時間。一般在服藥2～3周后才會出現(xiàn)癥狀的改善，在1～6個月之后療效才會達到最強。所以有些心急的患者會誤以為吃了藥后不管用。

誤區(qū)二：左旋多巴越吃效果越差

在使用左旋多巴的過程中，有些患者反映說效果不好；或是開始用藥效果還可以，但用著用著效果就變差了。長期大劑量應用左旋多巴確實可能縮短“蜜月期”，產生耐藥現(xiàn)象，但藥物效果變差，更多的是以下原因——

1.患者本身：使用左旋多巴治療帕金森時，療效與大腦中神經(jīng)受損程度相關，輕癥患者和較年輕的患者療效好，重癥和年老體弱者療效差。

2.劑量：帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變，這種疾病是一種慢性病，且會漸進性加重，目前無法根治。因此，在用藥的時候，需要根據(jù)癥狀進展的程度不斷調整藥量。如果疾病本身在加重，藥物劑量卻沒變，確實會給人一種藥效減退的錯覺。

3.藥物相互作用：維生素B6可以加強外周脫羧酶的活性，使左旋多巴在進入中樞之前就被轉化為多巴胺，會降低左旋多巴的療效且增加副作用。所以服用左旋多巴的同時，應避免服用維生素B6。治療抑郁癥的非選擇性單胺氧化酶抑制劑，如苯乙肼、異唑肼等，會妨礙多巴胺代謝，造成外周多巴胺蓄積，加重其不良反應，所以禁止與左旋多巴合用。降壓藥中的利血平可使中樞系統(tǒng)內的多巴胺耗竭，降低左旋多巴的療效，應避免合用。左旋多巴會加重精神病癥狀，但抗精神病藥物（如吩噻嗪類藥物）能阻斷中樞內的多巴胺受體，不僅能降低左旋多巴的療效，還會引起藥物性的帕金森綜合征，在使用時應格外注意。

誤區(qū)三：長期服用左旋多巴都會出現(xiàn)運動并發(fā)癥

中晚期帕金森病患者，因為長期服用抗左旋多巴類藥物可出現(xiàn)運動并發(fā)癥，包括癥狀波動和異動癥。國外文獻報道，左旋多巴治療4年后癥狀波動的發(fā)生率為12%～60%，異動癥的發(fā)生率為8%～64%。

異動癥又稱運動障礙，表現(xiàn)為頭面部、四肢或軀干的不自主舞蹈樣、投擲樣運動以及肌張力障礙樣動作。異動癥多見于青年起病、長期大量服用左旋多巴的患者，通常自患者受累最嚴重的一側足部開始。如果只是輕度的不自主運動，并且減少藥物后病情又加重，則可以維持原治療不變。如果異動癥嚴重到影響生活自理，經(jīng)過藥物的調整也不能解決，可以考慮行外科手術治療。

服藥超過1年以上的患者，可能會出現(xiàn)癥狀波動，在突然不能活動和突然行動自如之間轉換。這種變化不可預測，持續(xù)數(shù)分鐘至1小時后緩解。一天當中，這些現(xiàn)象可反復迅速交替出現(xiàn)多次，患者形容病情的變化就像是電源的開、關一樣，所以臨床上形象地稱這種現(xiàn)象為“開關現(xiàn)象”。對于“開關現(xiàn)象”的處理，不主張增加左旋多巴類的藥物劑量，可以減少每次劑量，增加服藥次數(shù)；或者使用多巴胺受體激動劑、丙炔苯丙胺可改善癥狀；或者采用丘腦底核電刺激治療。此外，長期應用左旋多巴還可能出現(xiàn)的運動并發(fā)癥有凍結現(xiàn)象、劑末現(xiàn)象等，在此不一一贅述。

需要注意的是，長期服用左旋多巴還可能產生精神癥狀，患者會出現(xiàn)失眠、焦慮、幻視、譫妄和精神錯亂，可以采用氯氮平治療。不要使用經(jīng)典安定類藥物如地西泮、氯硝西泮等，避免加重運動功能失調的癥狀。

誤區(qū)四：癥狀改善就停藥

帕金森病使用左旋多巴是一種替代腦內多巴胺遞質不足的方法，因此服藥產生效果只是表示從外界補充進入腦內的多巴胺改變了原來的不足，從而緩解了癥狀。一旦停止服用左旋多巴，那么這種不足會再次出現(xiàn)，癥狀就重復顯現(xiàn)。所以服用藥物是一個長期的過程。不能擅自減量或停藥，否則可能導致癥狀惡化或出現(xiàn)嚴重的副反應，甚至可能出現(xiàn)撤藥惡性綜合征。

【編后】

帕金森病是一種慢性的、持續(xù)進展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前醫(yī)學技術無法完全治愈，但通過使用藥物可以緩解癥狀。帕金森病患者應放下用藥顧慮，在疾病影響生活時及時使用左旋多巴，不僅可以緩解癥狀享受正常生活，癥狀的改善還有助于延緩疾病的進展。特別要提醒的是，在用藥過程中要注意與其他藥物的相互作用以及副作用，為了用藥的安全有效，請在醫(yī)生指導下使用藥物。

>>小貼士 左旋多巴的復方制劑效果更好

左旋多巴口服經(jīng)小腸吸收后主要在肝臟中代謝，絕大部分都被肝臟中的脫羧酶轉化為多巴胺，而這些多巴胺難以進入中樞，所以真正進入中樞的左旋多巴僅為服用劑量的1%。而在外周轉化的多巴胺是造成副作用的主要原因。所以左旋多巴很少單獨用藥，一般都與外周脫羧酶抑制劑組成復方制劑聯(lián)合用藥。

外周脫羧酶抑制主要有卡比多巴和芐絲肼兩種，分別與左旋多巴組成卡比多巴-左旋多巴復方制劑，以及多巴絲肼（美多芭）復方制劑。外周脫羧酶抑制劑可以抑制外周脫羧酶的活性，減少左旋多巴在外周被轉化為多巴胺，從而達到在不降低療效的前提下減少左旋多巴的用量。與外周脫羧酶抑制劑合用，可以使左旋多巴的用量減少75%，大幅度減輕左旋多巴的副作用。