科學與思政視角的屠呦呦與青蒿素

葛喜珍　李映　韓永萍　杜鳳翔　劉紅梅

摘要：屠呦呦因發現青蒿素治療瘧疾的全新治療方法而獲得2015年諾貝爾生理或醫學獎。屠呦呦發現青蒿素經歷13年，聚集全國60多個科研單位，參加項目的工作人員達五六百人，研發過程折射出屠呦呦團隊科學研究的專注、執著和恒心，同時也體現出前輩科學家的奉獻精神、團結合作和創新精神，這些都是現在科研工作者和年輕人必備的品質。

關鍵詞：青蒿素;思政;屠呦呦

中圖分類號：G642.0? ? ?文獻標志碼：A? ? ?文章編號：1674-9324（2020）16-0059-04

一、引言

習近平總書記在全國高校思想政治工作會議上指出：“要用好課堂教學這個主渠道，思想政治理論課要堅持在改進中加強，提升思想政治教育親和力和針對性，滿足學生成長發展需求和期待，其他各門課都要守好一段渠、種好責任田，使各類課程與理想政治理論課同向同行，形成協同效應。”2015年，屠呦呦因發現青蒿素治療瘧疾這一全新的治療方法而被授予諾貝爾獎，是我國醫學界所獲得的最高獎項。從抗瘧藥物篩選到藥物獲批新藥經歷13年之久，研發過程聚集全國60多個科研單位，參加項目的常規工作人員達五六百人。青蒿素的發現包含藥物研發的科學性，同時也折射出屠呦呦團隊對科學研究的專注、執著和恒心、奉獻精神、團結合作和創新精神，這些都是現在科研工作者和中國青少年必備的品質。本文通過回顧青蒿素的研發過程，提煉其鼓舞人心的科學內涵和思政理念，以期對科研工作者和青年學生有正能量的啟發。

二、青蒿素的發現背景

1.瘧疾與青蒿素。瘧疾是經蚊蟲叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病。瘧原蟲在紅細胞中增殖成裂殖子，裂殖子脹破紅細胞，這樣，裂殖子與瘧原蟲的代謝產物、殘余和變性的血紅蛋白及紅細胞碎片等一并進入血流，部分被多形核白細胞及單核吞噬細胞系統的細胞吞食，刺激這些細胞產生內性原，它們與瘧原蟲代謝產物共同作用于下丘腦體溫調節中樞而引起發熱。瘧疾主要臨床表現為周期性規律發作，全身發冷、發熱、多汗，長期多次發作后可引起貧血和脾腫大、致死。

2.抗美援越與瘧疾。1965年中國派部隊“抗美援越”，戰爭爆發后，熱帶叢林耐藥性瘧疾肆虐，官兵被蚊子叮咬，急發瘧疾，高燒不退，大批士兵不是遭受炮火，而是被瘧原蟲折磨身亡，瘧疾造成的非戰斗性減員是戰斗性減員人數的4—5倍。此時，當地的瘧原蟲已經對治療瘧疾的首選藥物氯喹產生抗藥性[1]。美國陸軍醫學研究所組織研制新一代抗瘧藥，之后有十四個國家的科研人員篩選了近30萬個化合物，以期找到理想藥物，結果以失敗告終。越南無法獲得被西方國家全面封鎖的藥品，更無研發新藥，向蘇聯求助無果，求助中國政府[2]。

3.523辦公室與抗瘧研究。中國接到越南求助后，在軍事醫學科學院內設置“523辦公室”，專門研發抗瘧新藥，屠呦呦以中醫研究院科研組組長的身份加入523項目。課題組系統收集整理歷代醫籍、本草、民間方藥，在收集2000余方藥基礎上，找出了出現頻率較高的抗瘧中草藥或方劑，其中，青蒿提取物有明顯的抗瘧效果，對鼠瘧原蟲抑制率達60%—80%[3]。

三、青蒿素研發

1.青蒿素提取。屠呦呦課題組篩選出包括青蒿在內的640種中草藥抗瘧方劑，在初次藥物篩選和實驗中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率不高。受東晉名醫葛洪《肘后備急方》“青蒿一握，以水二升，漬絞取汁，盡服之”可治“久瘧”的啟發，屠呦呦最終將焦點鎖定在青蒿，她推測植物青蒿中可能有“抗瘧”的化學成分。文獻提到青蒿抗瘧是“絞汁”，而不是傳統中藥的“水煎”，屠呦呦猜測可能是“高溫”破壞了其中的有效成分，于是她改用低沸點乙醚提取青蒿，結果表明，青蒿的乙醚提取濃縮物確實對鼠瘧效價顯著提高。經反復實驗，最終分離的第191號樣品對鼠瘧原蟲抑制率近100%。即低溫提取是保障青蒿療效的關鍵[4]。這一研究成果在中國的《科學通報》與《化學學報》上發表，青蒿素的分子式被美國《化學文摘》收錄。采用乙醚低溫提取獲得青蒿素是最根本的，這一發現說明，我國的傳統中醫藥博大精深，中醫藥的精髓值得科研工作者去發現、探索和研究。

2.青蒿基源及產地確認。研究發現，一年生草本大頭黃花蒿（Artemisia annua L.f.macrocephala Pamp.）是提取青蒿素的最佳原料，藥材有抗瘧活性的部位是大頭黃花蒿新鮮葉片，根、莖活性成分含量低;最佳采摘期在花蕾期，證明了中藥材采收季節的關鍵性。經大量篩選、培育和試驗，最終發現優質青蒿產地在重慶酉陽，此地青蒿中青蒿素含量高達8‰，酉陽成為世界主要的青蒿生產基地，也是全球青蒿素高含量的富集區，因此重慶酉陽享有“世界青蒿之鄉”的美譽，青蒿道地藥材在重慶酉陽，酉陽青蒿是國家地理標志保護產品[5]。目前，全球80%的青蒿原料產于重慶酉陽，其青蒿生產種植技術已通過國家GAP認證。

3.青蒿素的分離。屠呦呦團隊將青蒿提取物分離成中性和酸性兩部分。研究發現，后者毒性大，且無抗瘧作用，去除后者，解決了青蒿素的毒副作用。猴抗瘧疾實驗也證實中性部分是青蒿抗瘧的有效成分[6]。

4.結構鑒定。1972年，在全國523辦公室召開的中草藥專業組會議上，屠呦呦作為中醫研究院中藥研究所代表，報告青蒿對鼠瘧原蟲抑制率達100%，引起全體與會者的關注。參與523項目的云南省藥物研究所和山東省中醫藥研究所的工作人員開始利用當地植物資源，分別開展分離有效單體研究。北京中藥所和上海有機所借助國內大型儀器確定了青蒿素的分子式，通過單晶X射線衍射分析確認其分子結構，1978年通過X射線衍射分析確定青蒿素的絕對構型。青蒿素是一種具有雙氧鍵的倍半萜內酯化合物，分子式為C15H22O5，無色針狀晶體，可溶于乙醇、乙醚，幾乎不溶于水[6]。

5.青蒿素原料全合成。1982年，瑞士Hoffmann La Roch公司的研究員Schmid和Hofheinz以薄荷醇為原料首次完成青蒿素的人工全合成。1983年，上海有機所的周維善、許杏祥等研究人員從青蒿酸出發實現青蒿素的半合成。1984年實現了以香茅醛為原料完成了青蒿素的全合成。2006年加利福尼亞大學伯克利分校一個研究團隊報道通過釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）發酵生產前體青蒿酸，微生物制備的半合成青蒿酸可轉化成青蒿素。荷蘭Wageningen大學一個研究團隊報道煙草（Nicotiana benthamiana Karel Domin）可產生青蒿酸[7]。

6.青蒿素臨床試驗和新藥證書。1974年，團隊先后用黃蒿素治療瘧疾18例，初步結果表明，黃蒿素對瘧原蟲的毒殺作用比氯喹快，之后，經過兩年三次的“大會戰”，廣東、江蘇、四川等地用青蒿素和青蒿簡易制劑治療瘧疾2000例，其中青蒿素治療800例，有效率100%，青蒿素簡易制劑治療1200例，有效率在90%以上。一系列的實驗證明了青蒿素抗瘧疾的可行性。青蒿研究中心主任李國橋教授建議以最快的速度申報新藥，新藥于1975年研制成功，并于1979年通過全國鑒定。1981—2005年，中國開始自行研發復方藥物，開發出復方蒿甲醚等系列復方藥。2005年，醫學刊物《柳葉刀》（The Lancet）發表文章，指出青蒿素出現抗藥性，世衛組織開始全面禁止使用單方青蒿素，改用青蒿素的聯合療法，即每種方案包括青蒿素類化合物，配以另一種化學藥物。青蒿素和雙氫青蒿素獲一類新藥證書，屠呦呦因創制新型抗瘧藥—青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻與另外兩位科學家獲2015年度諾貝爾生理學或醫學獎。

四、創新藥和仿制藥

1.創新藥。創新藥是具有自主知識產權專利的藥物，創新藥物強調化學結構新穎或新的治療用途，在以前的研究文獻或專利中均未見報道。首先，創新藥從實驗室發現新的分子或化合物開始，經動物實驗了解其安全性以及毒性反應，闡明其在動物體內的代謝過程、作用部位和作用效果，再經過首次人體試驗，經歷I期、II期、III期臨床試驗，證實安全有效及質量可控后，才可獲得藥物監管機構的批準。創新藥物一般先后需經歷10—15年的時間，耗資可達數十億美元。毋庸置疑，青蒿素抗瘧屬于創新藥物。

2.仿制藥。仿制藥是指與已經生產的商品藥在劑量、安全性和藥效、質量、作用以及適應證上相同的一種仿制品，專利藥品保護期到期后，其他國家和制藥廠即可生產仿制。我國是仿制藥大國，現有的17多萬個藥品批準文號，屬于化學藥品的10.7萬個中，95%以上屬于仿制藥。

五、屠呦呦發現青蒿素的思政理念

1.屠呦呦的貢獻。屠呦呦發現青蒿素抗瘧是從無到有的突破，是質的變化[8]。同樣，自然界是否存在抗癌、抗艾滋病的特效藥？現在無確切答案，可能有，但尚未被發現。是屠呦呦證明特效抗瘧藥的存在，才有其他人后續的努力，沒有屠呦呦強調青蒿素的抗瘧作用，沒有屠呦呦對抗瘧藥認識的突破，就沒有青蒿素一類新藥的發現。中醫科學院院長張伯禮院士認為：雖然青蒿素是特殊時期團隊協作的結果，但屠呦呦的貢獻是非常關鍵的。真正的科學研究科研是不可預見的，在一片混沌中，指出答案的存在才是最根本、最重要的進步。在已知答案存在之后，一步步接近真理也很重要，需要很多創造，值得尊敬，但其重要性不能與原創、發現本身相提并論。從無到有是突破，是質的變化，從有到更好是量的變化。科研需要個人發揮創造力，任何科學創新，最初必然來自某個人的創新思維或發現，故屠呦呦的貢獻是基石、是創新的源頭、是從0到1的突破[9]。

2.執著和恒心。最初的研究表明，中藥青蒿和胡椒對瘧疾抑制率分別在10%—40%和90%，多個團隊因青蒿素作用不明顯而放棄。屠呦呦團隊在做了大量的歷史文獻和方劑的積累探索基礎上，在實驗室篩選了多種藥物，最后確定青蒿素作為抗瘧藥進行研究。受東晉名醫葛洪《肘后備急方》啟發，屠呦呦考慮提取過程中的溫度可能是限制因子，190次實驗，190次失敗，終于在第191次實驗中取得了成功，通過改變提取溫度使青蒿的抑制率幾乎達100%[10]，體現了屠呦呦團隊對科學的執著和決心。成功屬于有準備的人，屠呦呦用踏實與勤奮贏得成功。數學家華羅庚曾認為：“科學是老老實實的學問，搞科學研究工作就要采取老老實實、實事求是的態度，不能有半點虛假浮夸。”用一株小草奪得諾獎的屠呦呦，是對這句話最好的注腳。

3.奉獻精神。七十年代中國的科研條件差，為提取青蒿有效部位，科研工作者用簡陋的水缸做提取設備，因通風條件差，他們接觸大量有機溶劑，導致部分科研人員身體受到影響[11]。1974年以來屠呦呦經常病休，與她的前期付出過多有關。臨床前試驗過程中，在個別動物的病理切片中發現了疑似毒副作用，只有進行后續動物試驗、確保安全后才能上臨床，為盡快趕上當年的臨床觀察季節，屠呦呦第一個試藥，科研團隊其他成員也親自服用青蒿有效部位提取物，確保了臨床病人的安全，體現了前輩的奉獻和科學獻身精神。523項目成員——李國橋教授從1964年開始從事針灸治療瘧疾的研究。1967年，李國橋為檢驗針灸治療的效果，把瘧疾病人的血注入自己的體內感染瘧疾，連續4天用針灸治療，出現脾臟、肝臟腫大、全身高燒，陷入生命險境才停止，這種獻身科學的精神是科研工作者學習的楷模。中國科學家在艱苦的環境下，努力從中醫藥中尋找抗瘧新藥的故事鼓舞著每一個年輕人和科研工作者。

4.團結合作精神。523項目持續13年，聚集全國60多個科研單位，參加項目的常規工作人員五六百人，包括中途輪換者，參與者總計3000人左右。臨床驗證青蒿素有效的第一人——廣州中醫藥大學李國橋教授首先證實青蒿素治療惡性瘧疾的速效和低毒，通過延長療程獲得高治愈率，證明青蒿素類藥對惡性瘧原蟲配子體的抑殺作用，提出惡性瘧原蟲對青蒿素類藥不易產生抗藥性的學術新見解，先后研制了5個青蒿素類復方。云南省藥物研究所的羅澤淵研究員在云南大學校園里意外發現許多同屬苦蒿，經石油醚、乙醚等提取出黃蒿素，未發現對心肝有明顯損害，且臨床效果好。分類專家吳征鎰對苦蒿的植物標本進行鑒定，定名為菊科蒿屬大頭黃花蒿。山東中醫藥研究所研究提取工藝，研究人員通過重結晶，得到純度99.9%的結晶體。青蒿素的環狀結構保護了過氧橋的穩定，造成青蒿素難溶于水和油，不易制成適當的劑型，使用不便，生物利用率低。上海藥物所在1976年就開始改造青蒿素，經過各種藥理試驗，李英合成了脂類、醚類、碳酸脂類三種青蒿素衍生物，它們的抗瘧活性均比青蒿素高。523領導小組辦公室的助理施凜榮說：“青蒿素的研發是一場長達13年的艱苦長跑，當時是特殊時期，其他項目都停了，只有兩彈一星和523項目沒有停，大家不為名利，一心工作，發明青蒿素是一場接力賽，當時有成果，大家就拿出來分享”。屠呦呦在參加諾貝爾基金會舉辦的年度科學慶典時，用一份圖表展示當年抗瘧研究團隊的合作情況，她認為：協作單位同行們所取得的多方面成果才成就一個青蒿素，沒有大家無私合作的團隊精神，不可能在短期內將青蒿素貢獻給世界，團隊精神和無私合作加速了科學發現轉化成藥物[12]。

5.創新精神。青蒿素抗瘧疾突破了傳統觀念和傳統理論，這一成果打破了既往認為抗瘧藥物必須具有含氮雜環的傳統觀念。青蒿素的化學結構與作用方式與以往的抗瘧藥物完全不同，是一種新型的倍半萜內酯，只含碳、氫、氧3種元素。而抗瘧活性又與倍半萜內酯中的過氧基團密切相關。它的發現被認為是抗瘧史上繼喹啉類藥物之后的一個新發現和重大突破。青蒿素這一全新化學結構，對瘧原蟲抑制率達100%，而對哺乳細胞幾乎沒有副作用的一線抗瘧藥，其結構特點是學者關注的重點，有抗瘧活性的青蒿素衍生物均含過氧鍵，無過氧鍵的青蒿素類似物沒有顯著生物活性，雙氧橋化學性質活潑，可與鐵發生Fenton反應生成羥自由基，對細胞產生強烈毒性。與以往的抗瘧藥物不同，青蒿素的雙氧橋通過類似反應，生成相應的活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）。部分研究認為特異性主要來源于特異激活，如瘧原蟲里的血紅素、二價鐵離子能更多地激活青蒿素，或瘧原蟲線粒體某一物質能特異激活青蒿素，另一類解釋認為青蒿素能特異作用于瘧原蟲的血紅素、蛋白質或線粒體。青蒿素作用復雜，可能有多種不同的作用方式，對于不同類型細胞可能采用不同的作用方式，青蒿素在分子細胞水平作用特性上有待進一步研究[13]。

6.創新無關出生。2015年，85歲高齡的屠呦呦成為中國人的驕傲，作為第一個中國本土培養的諾貝爾科學技術類獲獎者，屠呦呦的榮譽不僅僅證明了中國人的智慧，同時也證明即便不在歐美教育體系和科研體系下，憑借中國人自己的努力一樣可以取得舉世矚目的成就。屠呦呦因無博士學位、無留洋背景、無院士頭銜，一度被媒體稱為“三無”科學家[14]。學歷不能代表人的身份和知識水平，更不能決定科研成果，決定者是骨子里散發的科研精神。衡量科研的價值與科學家外在的頭銜名氣無關，與出身背景無關，與發表的論文數量無關，最關鍵的是其研究成果給人類帶來的價值。屠呦呦及其團隊的科研精神是多年的潛心實驗和研究、耐得住寂寞、扎扎實實做學問、踏踏實實坐冷板凳的結果。潛心學習的人總是默默無聞的，因為專注才能深入研究一項事物，方能贏得幸運之神的光顧。讓科學回歸科學，讓熱愛科學的人更容易碰觸到科學的進口。

六、結語

科學研究是一個枯燥無味的過程，第一次進實驗室可能會很激動、很新奇，但當同一個動作同一個過程經過成千上萬次，會煩躁，還要面臨無數次的失敗。屠呦呦和其團隊經歷190次的失敗，做出了令人矚目的成就。還有很多科研人員為科學付出了一切，但卻沒有得到理想結果。不管他們成功與否，他們每一個人都值得我們去尊敬。我們應該對每一位為了科研而堅持的人喝彩，因為他們的存在，我們才擁有了更美好的明天。屠呦呦是一位令人尊敬的女性，她是中國第一位女性諾貝爾獎獲得者，是我們的驕傲。

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Tu Youyou and Artemisinin from the Perspective of Science and Ideological Administration

GE Xi-zhen，LI Ying，HAN Yong-ping，DU Feng-xiang，LIU Hong-mei

（College of Biochemical Engineering，Beijing Union University，Beijing 100023，China）

Abstract：Tu Youyou won the Nobel Prize in Physiology or Medicine in year 2015 for discovering a new treatment for malaria - Artemisinin.Tu Youyou's team cooperated with more than 60 scientific research institutes throughout the country，with 500 to 600 staff participated in the work，and it took 13 years to find Artemisinin.The research process not only reflects great dedication，perseverance and persistence of her team，but also shows the spirit of team work，cooperation and innovation of senior scientists.These are the essential qualities that researchers and younger generations need.

Key words：Artemisinin;ideological administration;Tu youyou

收稿日期：2019-06-28

基金項目：北京聯合大學研究生教育教學研究與改革項目“基于屠呦呦諾貝爾獎的教學案例庫建設”

通訊作者：葛喜珍（1968-），女（漢族），河北平山人，北京聯合大學生物化學工程學院，博士研究生，教授，主要研究方向為高活性天然產物的發現。