乳腺浸潤性導管癌超聲與病理指標關系研究

李興旺，徐敏，沙夢玲，田甜，王岑竹，張薇，丁莉，唐金海

近年來，乳腺癌發病率呈現逐漸上升趨勢，嚴重威脅廣大女性的身心健康。據2019年美國癌癥協會的最新報道稱，乳腺癌在女性惡性腫瘤中發病率仍為最高[1]，約占30%。早發現、早診斷、早治療能明顯改善患者預后[2]。目前，在乳腺腫瘤的臨床檢查中，最常用的是超聲檢查[3-4]，大量研究表明乳腺癌超聲指標與浸潤性乳腺癌存在一定關聯，但意見尚不完全統一[5-7]，對毛刺征、鈣化爭議較大。本研究對收治的288例浸潤性導管癌(IDC)患者進行回顧性分析，探討乳腺癌超聲指標與病理分子亞型、組織學分級和淋巴結轉移的相關性，為臨床早期評估、診斷及治療方案的選擇提供更全面準確的影像學依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年1月于南京醫科大學第一附屬醫院普外科(乳腺)行外科手術且病理證實為浸潤性導管癌的288例患者，均為女性，年齡26～84(52±5)歲，就診原因多為乳腺溢液、腫塊、疼痛。納入標準：(1)病理確診為乳腺浸潤性導管癌；(2)術前行乳腺常規超聲檢查；(3)超聲及病理資料齊全。排除標準：(1)病理診斷為非乳腺浸潤性導管癌患者，如原位癌、小葉癌等；(2)乳腺超聲檢查前已行穿刺、內分泌或放化療；(3)術前有乳腺手術病史或合并其他惡性腫瘤病史；(4)超聲及病理資料不完整。

1.2 檢測指標與方法

1.2.1 超聲檢查： 288例乳腺癌病例均在手術治療前采用超聲檢查其兩側乳腺，具體方法：患者取仰臥體位，使其兩側乳房、腋部暴露，然后采用意大利百勝超聲彩色多普勒診斷儀配有超聲成像軟件，按照1～12點多切面法掃查，探頭頻率設置在4～15 MHz，并確保無掃描盲區。重點觀察并記錄腫塊大小、形態、有無毛刺、后方回聲衰減情況、微小鈣化、是否平行皮膚、腫塊血流、乳腺影像報告與數據系統(BI-RADS)分級等信息。乳腺超聲由工作經驗>15年的醫師操作，根據美國放射學會制定的超聲乳腺BI-RADS標準，對腫塊進行分級，腫塊內血流根據Adler半定量法判定。

1.2.2 病理檢查： 手術切除后所有標本進行常規石蠟包埋切片及免疫組化染色，在光鏡下檢查。應用SP法測定乳腺癌原癌基因(cerbB-2)、孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)表達，根據其表達水平不同分為4個不同的分子亞型(luminal A型、B型，HER2過表達型，基底細胞樣型)，并進行乳腺癌組織病理學組織分級及腋窩淋巴結轉移數目準確定量。乳腺癌病理分子亞型由病理科高年資主任醫師親自閱片，嚴格根據St.Gallen共識 (2011 年版)進行分型，組織學分級采用Nottingham Combined Histologic Grade標準。

1.3 統計學方法 采用SPSS 24.0統計軟件對所有數據進行統計學分析。計數資料用頻數或率(%)表示，采用χ2檢驗或者Fisher精確概率法檢驗。如果分析結果有統計學意義，進一步采用χ2分割法進行各組的兩兩比較；等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入患者基本信息 所納入的288例IDC患者乳腺超聲均對腫塊大小、形態、鈣化、毛刺、腫塊血流及BI-RADS分級進行了描述，但僅有262例可獲取腫塊后方回聲信息、234例可獲取腫塊長軸是否平行于皮膚信息。288例IDC患者均可獲取病理分子亞型、組織學分級及腋窩淋巴結轉移資料。分子亞型中luminal A型51例(17.8%)，luminal B型149例(51.7%)，HER2過表達型59例(20.5%)，基底細胞樣型29例(10.0%)。組織學分級Ⅰ級10例(3.5%)，Ⅱ級121例(42.0%)，Ⅲ級157例(54.5%)；腋窩無淋巴結轉移193例(67.0%)，1～3枚53例(18.4%)，4～10枚28例(9.7%)，>10枚14例(4.9%)；BI-RADS分級4A級10例(3.5%)，4B級29例(10.0%)，4C級156例(54.2%)，5級93例(32.3%)。

2.2 超聲表現與病理分子亞型的關系 不同分子亞型的浸潤性導管癌在形態、鈣化、毛刺、后方回聲、腫塊血流等方面差異無統計學意義(P>0.05)；而腫塊大小及是否平行皮膚等差異有統計學意義(P<0.05)。在腫塊大小上，luminal A型、B型均與HER2過表達型差異有統計學意義(P<0.01)，無論腫塊大小，均以luminal B型較為常見。在是否平行皮膚上，luminal B型與HER2過表達型有統計學差異(P<0.01)，無論是否平行，均以luminal B型較為常見，見表1。

2.3 超聲表現與組織學分級的關系 不同組織分級的浸潤性導管癌在形態、鈣化、毛刺、腫塊血流等差異無統計學意義(P>0.05)；而腫塊大小、后方回聲及是否平行皮膚等差異有統學意義(P<0.05)。直徑≤2 cm的腫塊，以Ⅰ、Ⅱ級，反之Ⅲ級較多見較多見；后方低回聲者，以Ⅰ、Ⅱ級較多見，等回聲者Ⅲ級較多見；不平行皮膚者，以Ⅰ、Ⅱ級較多見，反之Ⅲ級較多見，見表2。

2.4 超聲表現與腋窩淋巴結轉移的關系 不同淋巴結轉移情況的浸潤性導管癌在形態、鈣化、毛刺、是否平行皮膚、腫塊血流等差異無統計學意義(P>0.05)；而腫塊大小及后方回聲等差異有統計學意義(P<0.05)，二者均以無淋巴結轉移較為多見。進一步對其進行兩兩比較，發現不同數目的淋巴結轉移之間在腫塊大小及后方回聲上均無統計學差異(P>0.05)，見表3。

2.5 BI-RADS分級與分子亞型、組織學分級、淋巴結轉移的關系 分析結果提示，不同的BI-RADS分級對不同的分子亞型、不同的組織學分級并無預測意義，無淋巴結轉移者以BI-RADS 4C級最常見；有淋巴結轉移者，無論轉移個數，均以BI-RADS 5級最為常見，見表4。

表1 浸潤性導管癌超聲表現與分子亞型的相關性比較 (例)

表2 浸潤性導管癌超聲表現與組織分級相關性 (例)

表3 浸潤性導管癌超聲表現與腋窩淋巴結轉移數目相關性 (例)

3 討 論

乳腺癌的病理分型具有多樣性、復雜性特點，最為常見的分型為浸潤性導管癌，據研究報道其發生率占乳腺癌的73%[8-11]。對于所有的浸潤性導管癌，其最常見分子亞型目前暫無統一意見，有些學者認為乳腺癌主要分子分型為luminal A型[12]，也有研究分析了3 846例乳腺癌患者分型，發現luminal B型最多見，比例為49.5%，遠多于luminal A型(23.7%)[13]，國內外部分研究觀點與此一致[14-15]，本研究收集的數據支持后者。無論luminal A型或luminal B型，其ER/PR受體表達為陽性，提示浸潤性導管癌ER/PR受體的表達率明顯高于原癌基因(cerbB-2)[16]。

本研究結果表明，乳腺癌腫塊大小及是否平行皮膚在不同分子亞型的分布差異有統計學意義。在直徑≤2 cm的腫瘤中，以luminal A型或luminal B型較常見，二者共同特點為ER/PR受體表達為陽性，提示了直徑≤2 cm的腫塊ER/PR受體表達率較高；而在直徑>2 cm者，以luminal B型或HER2過表達型較常見，二者共同特點為原癌基因(cerbB-2)陽性，提示直徑>2 cm的腫塊傾向表達原癌基因(cerbB-2)。原癌基因(cerbB-2)過表達導致細胞分裂和生長加快，這也進一步驗證了腫塊較大的原因。但此發現與姚娟等[17]的結論不一致，認為腫塊大小在不同分子亞型的分布差異有統計學意義，但具體分布不同，認為luminal A型是最常見的亞型，這是與本研究存在差別的主要原因。進一步的兩兩比較中發現，luminal A型、B型與HER2過表達型相比，差異有統計學意義。直徑≤2 cm者，luminal A型、B型均多于HER2過表達型；而>2 cm者，luminal A型少于HER2過表達型，luminalB型與此結果相悖。本研究也分析了腫塊是否平行皮膚的差異性，結果發現不平行于皮膚者，以luminal A型或luminal B型較常見；反之，以luminal B型或HER2過表達型較常見。目前對是否平行皮膚研究較少，也無一致的意見，仍需大量的研究進一步驗證或探究其具體機制。

表4 浸潤性導管癌BI-RADS分級與分子亞型、組織學分級、淋巴結轉移的相關性比較

對于超聲指標及組織學分級，本研究發現腫塊大小、后方回聲及是否平行皮膚在不同組織分級上差異有統計學意義。腫塊較小、后方低回聲(衰減)及不平行皮膚多見于組織學Ⅰ、Ⅱ級，反之多見于Ⅲ級。腫塊較大者多見于Ⅲ級，可能與腫塊級別高、分化較差、侵襲性較高有關，與國內學者結論相同[18]。而后方回聲，國內學者有不同的結論，有學者認為二者無相關性[19]，但也有學者與本研究觀點一致，認為二者有相關性[18]，除此之外，國外也有研究報道二者有關聯性，Rotstein[20]回顧性分析了181例Ⅲ級浸潤性乳腺癌，僅有30%病變表現為后方回聲衰減。腫瘤長軸是否平行于皮膚，可能與腫瘤惡性程度高伴隨乳腺導管生長所致有關。Ⅰ、Ⅱ級腫瘤分化高，惡性稍低，沿導管浸潤多呈現不平行于皮膚生長，而Ⅲ級分化差，侵襲性高，多不完全沿導管方向而呈平行于皮膚生長[21-23]。腫瘤形態多為不規則，是由腫瘤細胞沿乳腺導管向四周浸潤所致，而鈣化是由腫瘤壞死之后鈣鹽沉積形成，國內外有研究與本研究結論相同。Blaichaman等[24]認為形態、鈣化與組織分級并無顯著相關性。而對于毛刺，國內外研究結果尚不統一[25-26]，可能與入選的病例數有關，仍需大樣本的臨床研究。

BI-RADS分級是美國放射學會推薦的乳腺影像報告和數據系統，其對乳腺的報道進行明確的規范，一定程度上提高了診斷準確率[27]。臨床上多以BI-RADS 4A、4B、4C級和5級最為多見，本研究分析了其與浸潤性導管癌不同分子亞型的關系，結果表明差異無統計學意義(P>0.05)。在BI-RADS分級與組織學分級的相關性研究中，發現二者差異也無統計學意義(P>0.05)。但研究發現BI-RADS分級與淋巴結轉移具有顯著的相關性(P<0.05)，淋巴結無轉移者BI-RADS 4C級最常見，而有轉移者，無論轉移個數，均以BI-RADS 5級最多見。相對于BI-RADS 4C級，BI-RADS 5級對乳腺腫瘤的判定具有更高的提示價值，本研究也發現，其更能提示淋巴結已經發生轉移的可能性。

綜上所述，乳腺浸潤性導管癌的超聲指標與分子亞型、組織學分級及淋巴結轉移存在一定的相關性。腫塊大小及是否平行皮膚均多能預測ER/PR受體及原癌基因(cerbB-2)表達率及組織分化，后方回聲與組織學分級也存在關聯，BI-RADS 5級對發生淋巴結轉移提供一定的參考價值，彩色多普勒超聲對乳腺癌患者術前無創評價預后具有重要意義。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

李興旺：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；徐敏、沙夢玲、田甜：設計研究思路，分析試驗數據；王岑竹、張薇：資料搜集整理；丁莉：進行統計學分析；唐金海：論文修改，論文終審