卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦聯合治療成人創傷性難治性癲癇患者的療效與安全性評價

施升升，盧美珍，陽清偉，陳星宇

1.廈門大學附屬中山醫院神經內科，福建 廈門 361000；2.廈門大學附屬中山醫院腫瘤放療科，福建 廈門 361000

癲癇是神經內科常見疾病，患者的大腦神經元會有突然出現的異常放電癥狀，導致大腦功能有短暫性功能障礙表現。創傷性癲癇是腦部遭到外界的傷害而引起的疾病，該病遷延難愈且發作反復，不僅影響患者正常的工作生活節奏，病情嚴重者會進一步加重對腦部的損傷程度，損害其認知功能，嚴重者會造成持久的神經精神障礙，嚴重損害患者的身心健康[1]。當前治療癲癇的主要方案為藥物治療，其中卡馬西平、托吡酯、左乙拉西均是常用藥物。但是針對創傷性難治性癲癇而言，單一用藥效果不甚理想，聯合用藥或許能更好提升治療效果[2]。基于此，本研究探討卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦聯合治療成人創傷性難治性癲癇患者的療效與安全性評價。具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年7月至2019年7月本院創傷性難治性癲癇患者60例，依據隨機數字表法分為兩組，對照組30例、觀察組30例。觀察組男18例，女12例；年齡22～47歲，平均(28.33±2.06)歲；病程1～11年，平均(5.13±1.05)年；收縮壓(SBP)15～18kpa，平均(16.65±1.05)kpa；舒張壓(DBP)11～14kpa，平均(12.65±1.05)k p a。對照組男13例，女17例；年齡23～48歲，平均(28.55±2.05)歲；病程2～10年，平均(5.12±1.03)年；SBP 15～18kpa，平均(16.62±1.08)kpa；DBP 11～15kpa，平均(12.67±1.03)kpa。兩組一般資料對比，差異無統計學意義(P＞0.05)，研究具有可比性。本研究均經過醫學倫理委員會批準。

1.2 入選標準納入標準：癲癇符合《臨床疾病診斷與療效判斷標準》[3]中診斷標準，且有顱腦創傷史或顱腦創傷后發作，抗癲癇藥物治療＞2年后發作＞4次/月，且持續時間＞15min/次；患者及家屬均知情同意。排除標準：患心、肝、腎等器官病變者；藥物嚴重過敏者；傳染性疾病者；免疫系統異常者；患惡性腫瘤者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 對照組口服卡馬西平片(陜西新豐禾制藥有限公司，國藥準字H61020164)，初始給藥劑量100～200mg/次，2次/d，每天增加400mg，最大劑量控制在1600mg。口服托吡酯(Janssen Pharmaceutica NV，H20160362)，初始劑量25mg/次，2次/d，服藥1周后，每1～2周增加25～50mg，100～200mg，最大劑量可達500mg，少數頑固性發作可用到1000mg，宜分2～3次服用，持續治療6個月。

1.3.2 觀察組 觀察組在對照組基礎上增加左乙拉西坦藥物治療，口服左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.，國藥準字J20160086)，起始劑量為500mg，2次/d，劑量的變化應為2～4周增加或減少500mg，2次/d，根據腎功能狀況酌情增減，持續治療6個月。

1.4 評價指標①肝功能指標：與治療前及6個月治療后分別使用日本日立公司生產的7060型全自動生化分析儀檢測兩組肝功能指標，包括丙氨酸轉氨酶(alanine transminase,ALT)及草氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)。②癲癇發作情況：統計并比較兩組治療前后癲癇發作次數及癲癇持續時長。③不良反應發生率：比較兩組治療期間注意力受損、視力模糊、頭暈頭痛發生情況。

1.5 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件，計數資料以百分數和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用()表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝功能治療前，兩組ALT、AST水平比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組ALT、AST水平均較對照組低，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組肝功能指標對比[()IU/L]

表1 兩組肝功能指標對比[()IU/L]

注：與同組治療前相比，aP＜0.05

2.2 癲癇發作情況治療前，兩組癲癇發作頻率及持續時長比較，差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后，觀察組癲癇發作頻率及持續時長均較對照組低，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 癲癇發作情況兩組比較()

表2 癲癇發作情況兩組比較()

注：與同組治療前相比，aP＜0.05

3.3 不良反應發生率治療期間不良反應發生率比較，觀察組較對照組略高，但差異無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表3 兩組不良反應發生率對比[例(%)]

3 討論

當前，我國國內創傷性難治性癲癇的總體發病率一直居高不下并且呈連年上漲態勢，該病是顱腦損傷后常見并發癥。創傷性難治性癲癇病情遷延難愈，損害認知功能，發作時期患者腦細胞膜的極性受到突然刺激，患者大腦的皮質層呈現周期性的異常興奮，引發神經元網絡長期處于興奮狀態，同步出現異常放電現象，并呈部分性或廣泛性向全身擴散，產生各種臨床癥狀(咬傷舌頭、大小便失禁、抽搐痙攣等)，嚴重時甚至會出現窒息、休克等致命性情況，嚴重損害患者身心健康[4]。

卡馬西平是臨床推薦的一線抗癲癇藥物，膜穩定作用強，可對神經細胞膜產生作用，減弱鈉、鈣離子內流，降低神經細胞興奮程度，阻礙癇性放電，繼而降低患者癲癇發作頻率及時長[5]；但卡馬西平口服吸收慢而不規則，抗癲癇作用由于自身肝藥酶誘導作用引起的代謝差異，起效時間相差很大，有效治療濃度變化較大，血藥濃度超過9μg/mL時常會出現視力模糊、注意力不集中、頭暈、意識障礙等中樞神經系統副作用[6-7]。托吡酯能阻斷神經元持續去極化導致的反復電位發放，加大γ-氨基丁酸(GABA)刺激GABA受體的頻率，增強氯離子內流[8]；同時對海仁草酸/AMPA亞型谷氨酸受體產生阻滯作用繼而抑制谷氨酸介導的神經興奮性，還有輕度鈣離子阻斷與碳酸酐酶抑制作用，產生較好抗癲癇效果[9]。但需要注意的是，該藥給藥劑量過大后，較為常見的不良反應為中樞神經系統癥狀。本研究治療后觀察組ALT、AST水平較對照組低，癲癇發作頻率及持續時長均低于對照組。表明卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦聯合治療成人創傷性難治性癲癇的效果較好，能改善患者肝功能，降低發作頻率及持續時長。因為左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦給藥后，能較好地親和人體腦內神經突觸囊泡蛋白SV2A，與中樞神經突觸囊泡蛋白2A有效結合，然后有效控制突觸囊泡內的神經遞質的產生與分泌，從而能對神經元異常放電進程產生抑制作用，減少癲癇發作頻率[10-11]。此外，左乙拉西坦和血漿蛋白的結合率較低，和其他藥物競爭蛋白結合位點臨床不會產生明顯的互斥作用。而創傷性難治性癲癇病發時，患者體內的單胺類神經遞質的活性會明顯降低、降低5-羥色胺受體值，左乙拉西坦給藥后患者癲癇發作范圍以及對側的投射區出現結構或者生化上的變化，會推遲強直性癲癇的發作進程，且能有效降低發作時長[12]。同時該藥為極易溶解以及滲透性較高的化合物，口服可被機體完全吸收，具有很高的生物利用度，食物對藥性的影響很小；且用藥兩天即可達到穩態血藥濃度，易于透過血腦屏障。藥物在體內通過乙酰胺水解酶系水解代謝，不依賴肝臟細胞色素P450酶系，也不會抑制或誘導肝藥酶，以原型經由腎臟排出，代謝主要產物不具備藥理活性，也經由腎臟排出。能改善患者腎功能[13]。無論單劑量或多次給藥，血藥濃度與劑量呈線性關系，其藥動學不受其他經常聯合使用的抗癲癇藥影響。本研究中，觀察組治療期間不良反應發生率略高于對照組，但無明顯增加。表明，三種藥物聯合不會增加不良反應發生率，安全性能較好。

綜上所述，成人創傷性難治性癲癇中使用卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦聯合方案，在改善患者肝功能，降低發作頻率及縮短持續時長方面的效果較好，且不會明顯增加不良反應發生率，較為安全。