1例伏立康唑與多種藥物合用致肝功能損傷的用藥分析

龔菁，張鷹，鐘斌

1.贛州市中醫(yī)院，江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000

藥物性肝損傷是指在疾病治療用藥過程中，肝臟受到由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等直接或間接誘發(fā)的肝功能和結(jié)構(gòu)的損傷[1-4]，其無特征性的臨床表現(xiàn)，極易被原發(fā)疾病掩蓋從而造成漏診或誤診。本文擬通過對1例肺部感染患者因使用伏立康唑與多種藥物合用導致肝功能損傷的情況進行因果關系分析，為臨床用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，49歲，身高167cm，體重82kg，因“發(fā)熱伴咳嗽咳痰6d”入院。患者既往有慢性心功能不全病史2年余。入院查體：體溫(T)：38.8℃；脈搏(P)：128次/分；呼吸(R)：21次/分；血壓(BP)：98/68mmHg。雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯干濕性啰音，雙下肢無明顯水腫。血分析：白細胞(WBC)21.02×109/L，中性粒細胞百分比(NEUT%)89.4%；血氣分析：pH 7.48，二氧化碳分壓(PCO2)27mmHg，氧分壓(PO2)75mmHg；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)30U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)26U/L；腎功能：肌酐(CREA)95μmol/L；空腹血糖：5.2mmol/L；凝血分析、電解質(zhì)、大小便常規(guī)分析均無異常。入院診斷：①肺部感染；②慢性心功能不全。

2 治療經(jīng)過

患者入院當天下午17：00左右突發(fā)高熱，體溫39.3℃，伴有咳嗽、咳痰，痰不易咳出，全身酸痛、無力，胸悶氣緊嚴重。查體：急性病容，雙肺呼吸音稍粗，右下肺可聞及少許干性啰音。轉(zhuǎn)入ICU，初始給予亞胺培南西司他汀鈉(1g，ivgtt，q6h)抗感染，地高辛(0.125mg，po，qd)強心，氨茶堿(0.25g，ivgtt，qd)，布地奈德(1mg)聯(lián)合特布他林(5mg,霧化，bid)平喘；氨溴索(100mL，ivgtt，qd)祛痰；泮托拉唑鈉(60mg，ivgtt，bid)護胃等對癥治療。第3天，患者仍高熱(39.0℃)不退，WBC 24.69×109/L，NEUT% 87.4%，持續(xù)升高，降鈣素原(PCT)2.66ng/mL，醫(yī)囑聯(lián)用萬古霉素(0.5g，ivgtt，q8h)及莫西沙星(0.4g，ivgtt，qd)加強抗感染。第5天，患者情況未好轉(zhuǎn)，實驗室回報真菌D-葡聚糖214.64pg/mL，考慮有真菌感染可能性，給予伏立康唑(0.2g，ivgtt，q12h)；當時查A LT 35U/L，A S T 28U/L，總膽紅素(TBil)10.9μmol/L，直接膽紅素(DBil)4.1μmol/L。第10天，查ALT及AST升高至122U/L和97U/L，TBil 24.4μmol/L，DBil 13.7μmol/L，加用異甘草酸鎂(100mg，ivgtt，qd)護肝治療，查甘油三酯(TG)3.56mmol/L、極低密度脂蛋白(VLDL-C)1.71mmol/L，為預防高脂血癥，給予阿托伐他汀鈣(20mg，po，qn)降血脂。第11d，患者感胸悶、氣喘、全身大汗淋漓，心律加快，急查心電圖：竇性心動過速，給予胺碘酮(450mg，泵入，qd)聯(lián)合美托洛爾(25mg，po，bid)抗心律失常。第13d，患者無發(fā)熱，全身酸痛、無力，胸悶氣緊，偶有咳嗽、咳痰，癥狀較之前減輕，血液檢查：WBC 5×109/L，NEUT% 92.5%，僅ALT 185U/L，AST 137U/L及TBil 27.8μmol/L，DBil 15.4μmol/L仍升高，停用亞胺培南西司他汀鈉、萬古霉素、氨茶堿、布地奈德、特布他林、胺碘酮，余治療同前，同時轉(zhuǎn)呼吸科普通病房繼續(xù)對癥治療。第18天復查肝功能ALT 510U/L，AST 323U/L，TBil 45.1μmol/L，DBil 18.7μmol/L，臨床藥師會診考慮患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，可能與伏立康唑有關，建議停用伏立康唑，改用卡泊芬凈(50mg，ivgtt，qd)繼續(xù)抗真菌治療。因患者轉(zhuǎn)氨酶升高大于5倍正常值上限，臨床藥師同時建議停用莫西沙星，改用頭孢哌酮舒巴坦鈉(3g，ivgtt，q8h)繼續(xù)抗感染，并監(jiān)測患者感染指標、肝腎功能等，主管醫(yī)生采納會診意見。第22天，血分析WBC 7.92×109/L，NEUT% 58.8%，恢復正常，PCT 0.19ng/mL，復查肝功能，ALT 393U/L，AST 161U/L，TBil 24.3μmol/L，DBil 10.3μmol/L肝功能改善。入院第24天鑒于患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，故予以出院。出院繼續(xù)以復方甘草酸苷片(50mg，po，tid)護肝治療。一個月后患者來我院復查肝功能ALT 37U/L，AST 32U/L，TBil 11.6μmol/L，DBil 4.7μmol/L。

3 討論

3.1 患者肝功能損害與伏立康唑的相關性分析根據(jù)2013年美國FDA制定的藥物性肝損傷停藥原則[5-6]，當患者出現(xiàn)以下情況之一時，應考慮停用肝損傷藥物：①血清ALT或AST＞8ULN；②ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；③ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2 ULN或INR(intertional normalized raio)＞1.5；④ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多(＞5%)[7]。本例患者在靜滴伏立康唑之前肝功能正常，使用伏立康唑5d后出現(xiàn)ALT、AST升高，使用13d后，復查肝功能ALT 510U/L、AST 323U/L、TBil 45.1μmol/L，符合藥物性肝損傷停藥原則，停用伏立康唑，改用卡泊芬凈后，仍繼續(xù)使用其他藥物，4d后ALT、AST、TBil逐漸降低，一月后恢復正常，因此認為伏立康唑?qū)е赂喂δ軗p傷的相關性最大。

伏立康唑?qū)儆谛滦偷膹V譜三唑類抗真菌藥，主要在肝臟通過細胞色素P450同工酶、CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，其中CYP2C19為主要代謝酶，同時也是這3種酶的抑制劑，僅有少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排除，其消除半衰期與劑量有關，口服200mg后消除半衰期約為6h。臨床發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常發(fā)生率為13.4%，肝功能異常可能與較高的血藥濃度和(或)劑量有關，但多為輕度、一過性、可逆性的，絕大多數(shù)患者不影響繼續(xù)用藥，或者調(diào)整劑量繼續(xù)用藥(包括停藥)后均可緩解，發(fā)生嚴重肝毒性反應：其中包括黃疸的情況甚少。肝炎或致死的肝衰竭更是極為少見[7]。

3.2 伏立康唑與其他合并用藥間的相互作用分析雖然本例患者是在常規(guī)劑量下使用伏立康唑，但在合并用藥中使用了泮托拉唑、阿托伐他汀鈣、胺碘酮、地高辛，藥品說明書中均提示對CYP450酶具有親和性，使用后可致血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高。多種對肝功能損傷的藥物聯(lián)合使用時，不良反應的發(fā)生率會大幅度增加。本例患者在治療過程中，ALT和AST一度分別達到510U/L和323U/L，超過正常氨基轉(zhuǎn)移酶至少8倍以上，究其可能的原因有如下幾點：①雖然泮托拉唑的代謝對CYP2C19的依賴程度小于奧美拉唑、蘭索拉唑等，但它仍對CYP2C19有一定的抑制作用；阿托伐他汀鈣、胺碘酮及其代謝產(chǎn)物乙基胺碘酮的主要代謝途徑為CYP3A4，其中胺碘酮及其代謝產(chǎn)物乙基胺碘酮還是CYP3A4的強抑制劑[8]。地高辛會升高阿托伐他汀鈣的血藥濃度，增加對CYP3A4的抑制作用。以上藥物與伏立康唑的代謝之間存在不同程度的相互競爭關系，多藥合用后導致伏立康唑在體內(nèi)的代謝減慢，引起伏立康唑在體內(nèi)蓄積。也就是說泮托拉唑?qū)YP2C19的抑制，阿托伐他汀鈣、胺碘酮及其代謝產(chǎn)物乙基胺碘酮對CYP3A4的抑制導致伏立康唑在體內(nèi)的血藥濃度升高，加重了伏立康唑本身的肝毒性和肝藥酶抑制作用，同時伏立康唑的高血藥濃度也會抑制泮托拉唑、阿托伐他汀鈣、胺碘酮的代謝，導致3種藥物高血藥濃度，毒性增加[9]。②也有可能與患者本身為肝藥酶CYP2C19的弱代謝型，導致伏立康唑血藥濃度升高，誘發(fā)肝酶異常升高[10]。在本例患者的治療過程中，我們沒能及時留取患者的血樣進行“伏立康唑”血藥濃度檢測及肝藥酶CYP2C19的基因型檢測，以證明上述推斷的合理性。

3.3 伏立康唑藥物相互作用的藥學建議遇到使用伏立康唑引起藥源性肝損傷的患者，建議停用伏立康唑，更換棘白菌素類，如卡泊芬凈繼續(xù)抗真菌治療，該類藥物主要通過水解和N-乙酰化代謝，不經(jīng)過肝臟CYP酶系代謝，也不抑制CYP系統(tǒng)中的任何一種酶，與其他藥物發(fā)生相互作用的情況較少，且對于輕度肝功能不全的患者，不需要調(diào)整劑量[7]。若患者需要他汀類藥物與伏立康唑聯(lián)合用藥時，也建議選用不經(jīng)CYP3A4酶代謝的普伐他汀，該藥亦不會與其他由細胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物產(chǎn)生明顯的相互作用，且其經(jīng)肝、腎雙通道代謝，肝腎功能不全的患者可通過代償性改變排泄途徑而清除[8]。

4 小結(jié)

通過對此次病例的分析，臨床藥師建議臨床在使用伏立康唑抗真菌治療的過程中，無論患者既往的肝功能是否正常，都應重點關注患者的肝功能及有無使用對肝藥酶有抑制或誘導作用的藥物；對于一些血藥濃度個體差異較大的患者，必要時要進行血藥濃度監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應，提高患者的用藥安全，并結(jié)合臨床實際情況，及時正確對患者的用藥進行指導。