隱蔽而兇險， 布魯氏菌病緣何又“抬頭”

車翀

【受訪專家】? 吳超

【受訪專家】? 吳? 超南京鼓樓醫院副院長、感染病科主任醫師，南京大學醫學院、南京醫科大學、南京中醫藥大學教授、博士研究生導師。江蘇省醫學會感染病學分會候任主委。從事感染病專業臨床教學科研工作30余年，發表署名論文100余篇，其中SCI收錄50余篇;獲得專利及軟件著作權各1項，參編3部專著。擅長各類感染性疾病及肝臟疾病，包括各型病毒性肝炎及肝硬化、脂肪肝和其他原因造成的肝損傷的診斷與治療，以及不明原因發熱的診斷與治療。

門診時間：周一上午（專家門診）、周三上午（著名專家門診）

曾幾何時，隨處可見的野生動物是人類頭上的一柄利劍，時刻威脅著人類的生存，人們不得不揮舞著骨器、石器與它們殊死搏斗。而當人類走向世界，金屬武器、火藥的運用，以及土地的開墾與挖掘，讓無數野生動物被迫遁入更加人跡罕至的密林深處，而不幸的那一批則被密集地圈禁、飼養，等著被送上餐桌。2020年暴發的新冠疫情，幾乎可以確定是由蝙蝠經由野生哺乳動物傳入人類社會，動物源性傳染病再一次讓人類社會付出了慘重的代價。

火速出臺的禁食、禁養、禁售野生動物的法律法規，除了讓人進一步深思人與動物、人與自然的和諧相處之道，更是在動物源性疾病面前為人類筑起一道保護墻。畢竟，會對人類造成切實危害的動物源性疾病何止百種，人畜共患病的威脅一直未曾消弭。

2019年12月2日，蘭州大學第一醫院西站院區上報4例疑似布魯氏菌病病例，均為中國農業科學院蘭州獸醫研究所（以下簡稱“蘭州獸研所”）人員。2019年12月9日，蘭州市疾病預防控制中心曾發布消息，稱“蘭州獸研所”317名師生接受了布魯氏菌血清檢測，其中96人被確認為布魯氏菌隱性感染。這引起了衛生主管部門與社會各界的高度關注，也讓大家重新注意起布魯氏菌這個看似離我們很遙遠的威脅。

后經調查發現，事件原因是2019年7月24日—8月20日，位于“蘭州獸研所”上風向的中牧蘭州生物藥廠在獸用布魯氏菌疫苗生產過程中，使用過期消毒劑，致使生產發酵罐廢氣排放滅菌不徹底，攜帶含菌發酵液的廢氣形成含菌氣溶膠吹到了位于下風向的“蘭州獸研所”，人體吸入或通過黏膜接觸廢氣中的布魯氏菌，從而產生了抗體陽性。

布魯氏菌病是由布魯氏菌引起的一種危害十分嚴重的人畜共患傳染病。布魯氏菌具有高度傳染性，美國疾病控制與預防中心也因此認為它可以制成生化武器，并將其定義為“B類生物恐怖主義藥劑”。布魯氏菌的主要傳播途徑是由動物傳播給人，目前還沒有人與人之間傳播的證據和報道。在我國，根據《中華人民共和國傳染病防治法》，布魯氏菌病被歸為乙類傳染病，與我們更為熟悉的“非典”、豬流感，以及炭疽、艾滋病、狂犬病、乙肝等同屬一類傳染病。小小的布魯氏菌為何有如此大的危害？我們又該如何防范布魯氏菌帶給我們的威脅？南京鼓樓醫院副院長、感染病科主任醫師吳超教授為我們帶來了科學的解釋。

來自地中海的“惡魔”布魯氏菌病的前世今生

與許多熱帶疾病一樣，布魯氏菌的發現也與殖民、遠征有著密切的聯系。1814年，拿破侖戰敗被迫退位，被流放厄爾巴島，也正是這一年，伯內特（Burnet）醫生描述了一種奇怪的發熱病，并將它與瘧疾做了鑒別，這便是最早的布魯氏菌病。到了19世紀80年代，隨著歐洲局勢的動蕩，英帝國的遠征軍進駐歐洲南部地中海沿岸國家及某些島國，在馬耳他島上，駐扎的英國軍隊突然出現了大批發熱的病例，患病的士兵出現高燒、大汗、肝脾腫大等癥狀，當時的隨隊軍醫完全沒有見過這種疾病，只得按當地地名命名為“地中海弛張熱”“馬耳他熱”等。1887年，英國隨軍醫生大衛·布魯氏（David Bruce）剖檢死于這種不明疾病的士兵的脾臟時，在顯微鏡下意外地發現一種微小的細菌，并將其命名為“馬耳他微球菌”。后人通過實驗和觀察證明它就是引發那些“熱病”的罪魁禍首，而布魯氏菌的名稱也由此得來。

20世紀初，英國一個專門委員會在馬耳他島討論布魯氏菌病的流行和預防時，發現當地山羊血清與布魯氏菌發生凝集，不久從山羊奶中也檢出了布魯氏菌。因此，英帝國當局宣布在馬耳他駐軍中禁止飲用山羊奶，發病人數明顯下降。這是歷史上最早的控制布魯氏菌病流行的措施。

20世紀四五十年代，戰火紛飛，為了勝利無所不用其極的各國軍方開始將目光放在布魯氏菌上。由于容易制造、不會引起無法控制的疫情，且一旦被成功投放會同時感染人與牲畜，布魯氏菌可對敵國的人員與畜牧業生產帶來不小的殺傷力，于是布魯氏菌成了美軍發展生物武器時率先嘗試的細菌之一。美國試驗性的細菌戰項目主要研究三種布魯氏菌：豬布魯氏菌、牛布魯氏菌、山羊布魯氏菌。這也正是對人類危害最大的四種布魯氏菌中的其中三種。

第二次世界大戰臨近結束時，豬布魯氏菌被率先開發為成熟的生物武器，但未及使用戰爭便已結束。后來美軍發現這種細菌制成的生物武器穩定性差、保質期短，實戰中有諸多限制，只能作為一種臨時作戰兵器儲備著。再后來，1969年，尼克松發表演講正式宣布美國將告別攻擊性生物武器，1971—1972年，美國兵工廠的布魯氏菌和其他殘存的生物武器被全部銷毀。

盡管作為生物武器的布魯氏菌已經被銷毀，人類頭上的達摩克利斯之劍又穩固了一分，但布魯氏菌感染的陰云遠未從人類的天空散去。全球范圍內，自然環境下發生的布魯氏菌感染一點也不少，每年，全世界160多個國家和地區向世界衛生組織（WHO）報告病例數約50萬。流行較嚴重的國家和地區有：歐洲、北非的地中海沿岸國家，中東地區，印度，中亞地區，墨西哥以及中美洲和北美洲，可以說畜牧業較為發達的國家和地區都存在布魯氏菌致病的案例。1990年前后，布魯氏菌病在愛爾蘭農場大規模暴發，疫情較為嚴重，這也導致之后的20年里，愛爾蘭一直難以突破奶制品出口僵局，直到2009年7月1日，愛爾蘭政府宣布終于徹底消滅布魯氏菌病。

在我國，20世紀50年代至70年代是布魯氏菌病的流行高峰期，限于當時的生產經營狀況與衛生條件、技術，布魯氏菌病很長一段時間內是我國農業防治傳染病的重點與難點之一。20世紀80年代末到90年代初，布魯氏菌病疫情基本得到控制，在90年代中后期疫情開始回升。到了21世紀，疫情回升趨勢更加嚴重。

吳教授回憶道：“在我國，很長一段時間內認為這個病已經被基本消滅，特別南方地區，在20多年前基本上已經見不到了，但反而近十年來病例又多了起來，這可能與我國的畜牧養殖業高速發展有關系?！眳墙淌诟嬖V我們，在北方地區尤其是牧區，布魯氏菌病的發生案例多一些，較為集中，南方地區的病例均為散發病例，發病人員也主要是與牲畜接觸較多的養殖場、屠宰場工人或是菜場的鮮肉商販，也有一些因食用污染的肉類造成的感染案例。“2011年東北農業大學28名師生感染布魯氏菌，原因是他們使用了未經檢疫的山羊做實驗，在接觸中發生了感染?！?h3>傳播性強，危害性大布魯氏菌緣何如此危險

布魯氏菌的兇險之處，在于它的傳播性強，感染后的危害性比較大。首先，布魯氏菌病的傳播性較強，如果人與感染或攜帶有布魯氏菌的牲畜接觸，牲畜的體液接觸到人類的黏膜便有可能引起布魯氏菌病。同時，布魯氏菌在空氣中隨著氣溶膠飛散，盡管不會造成大范圍的感染，但這意味著在一定區域內布魯氏菌可以通過空氣傳播危害很多人，造成局部集中暴發。

“布魯氏菌接觸我們的眼結膜、呼吸道黏膜、口腔黏膜都可以造成感染，消化道黏膜甚至也能成為感染的途徑，如果食用仍有活菌的肉類，布魯氏菌也可能通過我們的胃腸道黏膜進入體內造成感染。如果手上或其他部位有破潰傷口，布魯氏菌也可以直接進入人體造成感染。”與此同時，絕大多數人對布魯氏菌沒有免疫力，即使患過布魯氏菌病也無法形成長時間的免疫，所以易感人群數量龐大，一旦傳播對社會危害較大?！澳壳耙矝]有較為成熟的人用布魯氏菌疫苗，即使有也很難大規模推廣，所以目前防治的內容，主要還是牲畜接種疫苗和發生疫情后的及時管控?！?/p>

除了很強的傳播能力外，布魯氏菌病對人的危害性也不小。吳教授告訴我們，布魯氏菌感染人體后持續時間比較長，病程也比較長，感染后的病情也較為復雜。“布魯氏菌感染可影響骨骼、淋巴結、肌肉組織、脊髓、生殖系統，造成敗血癥，病情十分多樣，疾病過程較為復雜，這也使得它的診斷相對困難，”吳教授說道，“這主要也和布魯氏菌的胞內寄生特性有關?！?/p>

“布魯氏菌是一種胞內寄生菌，這也是它起病緩慢、潛伏期相對較長的原因?！泵庖呦到y是人體對抗外敵的最重要的防線，其中免疫大軍的重要組成部分是巨噬細胞，它會在體內游弋，將進入體內的致病菌吞噬、消化。而布魯氏菌相比于細胞外的環境，反而更適應細胞內的環境，并且由于身處正常細胞內，可免受人體體液中的特異性抗體和其他抗菌物質的攻擊。這使得巨噬細胞吞噬了布魯氏菌后，不僅無法將其消滅，反而讓它找到了“安全屋”，這時候，匯聚了巨噬細胞的淋巴結就成了局部原發性病灶，一些強壯的布魯氏菌就會在吞噬細胞內“就地取材”，不斷代謝與繁殖，從內部逐漸瓦解吞噬細胞。這樣，一批批的布魯氏菌就從死亡的巨噬細胞中出來，重新進入淋巴循環和血液循環，也就形成了“全身無中毒癥狀，但血液中可檢測出細菌存在”的菌血癥。

當新的、更多的布魯氏菌進入血液后，更多的吞噬細胞會與布魯氏菌“作戰”，戰場隨血流擴展到全身。隨后，這些被吞噬的布魯氏菌集中在肝、脾、骨髓等位置開始繁殖，成了多發性病灶。當敵“菌”規模越來越大，吞噬細胞應接不暇時，布魯氏菌則在細胞外的血液中代謝和繁殖，繼續與免疫系統戰斗，從而造成毒血癥狀，這也就引起了布魯氏菌病最典型的特征之一——長時間引起間歇性發熱?！斑@種發熱就是弛張熱、波浪熱，可能發熱至39℃甚至40℃，但是會逐漸平靜下去，而過一段時間又會再次發熱，然后停歇，體溫統計下來做成曲線圖就如同波浪一樣，所以就叫波浪熱了?！?/p>

“像這樣引起慢性感染的細菌還是不多見的，近些年比較多見的還是輕癥的感染，或是隱性感染與慢性感染，幾乎沒見到急性感染的病例?！眳墙淌谡f道。所謂隱性感染，是指因為機體狀況良好，免疫功能比較強大，雖然發生了感染，但是人的免疫能力可以壓制，消滅布魯氏菌，這就會造成無癥狀或是癥狀輕微的感染，比如短時間的低熱。通常來說，隱性感染時人體會產生抗體來保護機體，這使得以后不會那么容易再次發生同樣的感染，但目前發現布魯氏菌隱性感染后人體不能形成有效的保護性抗體，所以感染可能再次發生。“一旦暴發，大家都是普遍易感的，這也是較為可怕的一點?！?/p>

布魯氏菌隨著血液會侵犯全身各個臟器和組織，“我們見得比較多的是脊柱與腰大肌部位形成膿腫，這些地方可能比較適宜布魯氏菌的生長繁殖，總體來說表現比較多樣，癥狀相對復雜，臨床漏診率比較高?！眳墙淌谡f道，布魯氏菌病最大的問題還是早期難以發現，或是診斷上存在困難，但隨著很多血清學檢測技術的發現，布魯氏菌的診斷已經不是一件困難的事了。細菌培養結果仍然是診斷的金標準，但布魯氏菌體外培養生長較慢，“懷疑布魯氏菌病時細菌培養的周期會有針對性地延長，當然遇到實在難以診斷的病例，還有‘二代基因組測序可以使用，最后都能診斷出來。”吳教授告訴我們，詳細地詢問病史尤其是疫區接觸史、牲畜接觸史十分重要，患者如有相關病史也要盡量主動提供信息。

患者如不及時治療，易由急性轉為慢性，形成隱性病灶，反復發作，遷延數年甚至幾十年，嚴重影響健康和勞動能力，病灶纖維化后形成瘢痕，甚至會引起內臟器官的器質性改變或骨關節的變形強直，終身不愈。因為臟器損傷和機體消耗，患者會長期處于慢性疲勞狀態，甚至喪失勞動能力。布魯氏菌病本身不易引起患者死亡，但是個別急性病例，由于極度的菌血癥、毒血癥、腦膜炎、血小板減少、心內膜炎或其他更嚴重的并發癥也可致命?！昂迷诓剪斒暇鷮股厥置舾?，也未觀察到耐藥的情況，早期發現經過規范的抗生素聯合治療，基本都可以痊愈。”吳教授說道。

提高意識，嚴格防范布魯氏菌管控須從源頭努力

其實，布魯氏菌感染普通市民的可能性并不大，大家不必過于恐慌?！跋鄬碚f，布魯氏菌是比較脆弱的，和炭疽相比那是‘小巫見大巫，布魯氏菌尤其不耐陽光與高溫。”在溫和條件下，布魯氏菌可在皮毛、水和干燥的土壤中存活數周至數月。100℃的干熱條件下，7～9分鐘即可將其徹底殺滅，而80℃濕熱條件下的殺菌時間，也只需6分鐘左右，飲用經巴氏消毒法消毒的奶制品無須擔心布魯氏菌病。在陽光直射下，布魯氏菌最長也活不過4小時，所以無法擴散至大范圍。

但如果前往疫區，或是與牲畜近距離接觸，或是從事畜牧、牲畜相關工作的人員，那就要注意防范可能存在的感染風險了?！皬闹爸v到的傳播方式看，建議相關人員要戴好有防范作用的口罩、護目鏡，戴好手套再接觸牲畜或生肉，”吳教授說道，“除此以外，大家在吃肉的時候一定要做熟，達到相應的溫度，保持足夠的時間，吃牛排、火鍋、羊肉時都要注意，尤其是一定要買經過檢疫、正規廠家出產的肉制品。”奶制品也是布魯氏菌感染風險的來源之一，經過巴氏消毒的滅菌奶、正規工藝生產的奶粉與奶酪都可以放心食用，無須擔憂，但為了追求所謂的“原生態”而飲用未經滅菌的奶制品，甚至生奶，則是將自己直接暴露于布魯氏菌的“鐮刀”之下。

其實，布魯氏菌病疫情的回升與“抬頭”，根源還是與畜牧業的發展與管理有關，布魯氏菌病的防治需要多方共同努力。“國外做得比較好的地方，是每一頭牲畜都要接種相關的疫苗，從根源上來解決。”

我國畜牧業在體量與規?？焖侔l展的情況下，也造成了監管上的難點。大量散養牛羊、小規模的養殖場并不能做到嚴格的疫苗接種。而牛羊一旦患病后，目前最主流，也是最安全的辦法便是撲殺、焚燒、填埋，但是否能嚴格執行，病死牲畜會不會再次流向市場，是否存在監管的漏洞與盲區，仍然是未知數。即使不流向餐桌，用病死牲畜加工皮革制品，也可能造成皮革廠工作人員的感染，這些都是十分危險的。

保護人們遠離布魯氏菌病等人畜共患病的第一道防線，一定是規范、科學、衛生的畜牧業生產。菜場中的肉販、擠奶工人、皮革廠制皮工人、吃著牛羊肉的百姓，這些易感者都無法也沒有能力去判斷所接觸、食用的牲畜或肉食是不是健康衛生的，只得無條件相信相關部門與生產經營者的規范管理與監管，而一旦出現疫情，這些易感者往往會直接承受病痛?！霸诓剪斒暇姆乐沃?，臨床醫生能做的其實只有最后的診斷與治療，防病的重點還是在畜牧業生產，以及對相關從業人員的宣傳、宣教中?！?/p>

（編輯? ? 王? ? 崠、楊小龍）